Xalnesiran是一种小干扰RNA分子，靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组的保守区域并沉默多种HBV转录物，可能在有或没有免疫调节剂的情况下对慢性HBV感染患者有效。

2024年12月4日，南方医科大学南方医院侯金林教授、罗氏公司Katerina Glavini博士，以及复旦大学附属华山医院张文宏教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授、吉林大学第一医院华瑞教授、四川大学华西医院唐红教授合作在New England Journal of Medicine在线发表题为“Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B”的研究论文，该研究报告了小干扰RNA药物Xalnesiran联合或不联合免疫调节剂用于慢性乙型肝炎治疗的研究结果。研究结果显示，在接受核苷酸类似物（NA）治疗进行病毒学抑制的慢性HBV感染参与者中，Xalnesiran加免疫调节剂治疗导致相当比例的参与者在治疗结束后24周出现HBsAg损失。

尽管实施了减轻慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的全球负担的公共卫生战略，但这种疾病仍然是一个主要的健康威胁，影响到全世界近3亿人。慢性HBV感染者因肝硬化或肝细胞癌而过早死亡的风险增加，出现与生活质量下降相关的肝外表现的风险也增加。功能性治愈（定义为在有限时间治疗后24周内乙型肝炎表面抗原[HBsAg]持续消失和HBV DNA检测不到）是一个理想的治疗结果，与肝细胞癌、肝硬化、肝脏失代偿和任何原因死亡的风险显著降低相关。标准治疗，包括有限持续时间（48周）的聚乙二醇化干扰素治疗和终生核苷或核苷酸类似物（NA）治疗，很少导致功能性治愈，治疗12个月后只有7%的患者出现功能性治愈。

为了提高功能性治愈率，一种新兴的策略包括结合新的抗病毒药物来减少抗原负荷和免疫调节剂来恢复失调的免疫反应。Xalnesiran是一种正在研究的N-乙酰-D-半乳糖胺偶联合成双链小干扰RNA分子，靶向HBV基因组的S保守区，沉默多个转录本。在一项I期研究中，xalnesiran诱导HBsAg水平显著且持久的降低，结果支持该药物作为有限持续治疗方案的支柱。Ruzotolimod是一种选择性激活肝脏的Toll样受体7 （TLR7）激动剂，目前正在评估用于慢性HBV感染者。

实验方案（图源自New England Journal of Medicine）

在这里，研究人员报告了Xalnesiran方案在接受NA治疗的病毒学抑制患者中，有或没有免疫调节剂Ruzotolimod或聚乙二醇干扰素（聚乙二醇干扰素）α -2a的有效性和安全性结果。临床试验表明，Xalnesiran加免疫调节剂治疗可导致相当比例的参与者出现HBsAg损失，同时确定了HBsAg损失的持久性和高HBsAg水平参与者的疗效方面的挑战。

该研究首次创新性地采用综合平台设计研究策略，同步集成了对多个新靶点抗乙肝病毒药物及其联合用药效果的全面评价；首次引入了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物的治疗策略，使得乙肝治愈率首次突破30%大关。尤其令人振奋的是，对于乙型表面抗原（HBsAg）水平低于1000 国际单位的患者，治疗后乙肝治愈率可高达47%。

参考消息：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405485

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