胃肠道感染是全球主要的公共卫生问题之一。根据世界卫生组织的调查，胃肠道感染导致的死亡率仅低于心脑血管病和肿瘤。开发针对胃肠道感染的有效疫苗是当前医学研究的重要方向。胃肠道黏膜作为病原体入侵机体的主要门户，现有的获批人用佐剂无法有效促进黏膜免疫应答，导致疫苗保护效果不佳。

2025年5月16日，陆军军医大学李海波、邹全明教授团队在ACS Nano在线发表了题为“Tamibarotene-Loaded NanoemulsionIncorporating Toll-like Receptor 2/6 Agonistas an Intramuscular Adjuvant SystemEnhances Gastrointestinal Mucosal Immunity”的研究论文。该研究构建了一种创新性的复合佐剂系统——TB/P2C-NE，通过肌肉注射的免疫方式，显著增强抗原诱导的胃肠道黏膜免疫、系统性体液免疫和细胞免疫，以及长期免疫应答。在EHEC O157:H7攻毒模型中，TB/P2C-NE表现出显著的免疫保护增强作用。

全反式维甲酸（RA）是一种已知的黏膜免疫促进剂，可通过上调淋巴细胞表达归巢分子CCR9和α4β7，介导淋巴细胞肠道归巢并引发肠道黏膜免疫。然而，RA的佐剂效应有限，通常需要较大剂量才能发挥效果，这不仅增加了成本，还可能引发不良反应。此外，RA的水溶性较差，限制了其在疫苗中的应用。

该课题组前期研究发现，TLR7/8受体激动剂R848可以显著增强RA的佐剂效应。然而，其他维甲酸受体激动剂是否具有促胃肠道黏膜免疫效应尚不清楚。本研究中，研究人员以纳米乳作为递送系统，将TB与R848组合后，发现其促胃肠道黏膜免疫的效应显著强于相同条件下的RA。进一步优化TB与TLRs受体激动剂的组合后，研究人员发现TB联合TLR2/6激动剂Pam2CSK4形成的复合佐剂TB/P2C-NE具有更强大的促胃肠道黏膜免疫和系统性免疫应答效应。

TB/P2C-NE促进胃肠道黏膜免疫保护EHEC O157:H7感染示意图（摘自ACS Nano）

对TB/P2C-NE进行全面的佐剂效应评价后，研究人员发现TB/P2C-NE可以同时促进模式抗原OVA诱导强大的胃肠道黏膜免疫、系统性体液免疫、细胞免疫以及长期免疫。机制研究表明，TB-NE具有促进淋巴细胞表达CCR9的效应，而TB/P2C-NE可通过促进树突状细胞分泌IL-6，进一步上调淋巴细胞表面CCR9的表达水平，从而实现更多的淋巴细胞归巢至肠道并引发胃肠道黏膜免疫效应。最后，研究人员通过建立肠出血性大肠杆菌EHEC O157:H7攻毒模型，验证了TB/P2C-NE的功能性。在亚致死和致死模型中，TB/P2C-NE均表现出良好的免疫保护增强效果。

该研究开发的TB/P2C-NE佐剂系统能够显著增强抗原诱导的多种类型免疫反应，为机体提供全方位的免疫保护。这一成果不仅为胃肠道感染疫苗的研发提供了新的思路，也为其他黏膜免疫相关疾病的预防和治疗提供了新的策略。

陆军军医大学李海波教授、邹全明教授为论文共同通讯作者，邓炎博士为论文第一作者。该论文获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金和重庆市自然科学基金的支持。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c00563

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