为助力实现世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年组织国内有关临床、公共卫生和方法学专家，在《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的基础上，更新了《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》。

北京大学医学部庄辉院士分享了《乙肝指南更新的核心：简化治疗标准，扩大治疗》精彩报告，肝胆相照平台特将该报告的精华部分整理成文，以飨读者。

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)治疗的概述

既往的慢性乙肝指南仅对在具有高并发症风险的患者进行治疗。如2018年AASLD^[1]和2015年的APASL指南^[2]均建议：达到高病毒载量(HBeAg阳性者：HBV DNA≥20 000 IU/ml；HBeAg阴性者：HBV DNA≥2000 IU/ml)、ALT升高（≥2×ULN）或肝组织学病变重 (无创或肝活检提示肝脏有显著坏死炎症或纤维化) 等CHB患者进行抗病毒治疗。

2017年的EASL指南^[3]基本也是这样建议，只是病毒载量及ALT升高的标准略有区别。

一项美国研究^[4]对实验室数据库中有2次HBV检测结果的54942例CHB患者进行分析，按AASLD、EASL、APASL学会指南，符合治疗标准的CHB患者分别占6.7%、6.2%、5.8%，也就是说，至少有93%的患者不符合该3个指南的治疗标准。这意味着，如果依据该三个指南的治疗标准，不可能达到WHO提出的到2030年CHB治疗率达到80%的目标。

因此，世界范围内陆续推出了一些扩大治疗标准的指南。2023年，美国专家小组提出：

(1) HBV DNA＞2000 IU/ml且年龄＞30岁；

(2) HBV DNA＞2000 IU/ml，年龄＜30岁但ALT＞ULN的两类患者都需要治疗。

按照此标准，分析美国实验室数据库中有2次HBV DNA检测结果的54942例CHB患者，仅23.2%患者符合治疗标准。2024年3月29日，WHO发布了新的指南^[5]，进一步扩大了慢性乙肝的治疗人群(图1)。

图1 WHO 2024版慢性乙型肝炎指南推荐的治疗标准

符合2015年WHO指南治疗标准的患者为8%~15%，而符合2024年WHO指南治疗标准的患者大于为50%。根据2020年全国乙肝流行病学调查结果^[6]，我国共有慢性HBV感染者7500万例。

其中超过30岁符合治疗标准的HBV感染者6900万 (占92%)；在小于30岁的HBV感染者600万 (占8%)中，符合我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》^[7]治疗标准的有150万例。也就是说，按照该指南的治疗标准，共有94%的患者符合治疗标准。<30岁真正免疫耐受期和真正非活动期患者不治疗，约 450万例，占6%(图2)。

图2 中国2022版慢性乙型肝炎指南推荐的治疗标准

简化治疗标准的依据

1. 2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标

2016年，第69届世界卫生大会通过《全球卫生部门关于病毒性肝炎策略(2016-2021)》决议，提出2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标。具体为到2030年，新发感染减少90%，死亡减少65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%^[8]。

到2021年为止，全球2.96亿HBV感染者中仅10%诊断，2%治疗，远低于WHO提出的90%诊断、80%治疗的目标，因此，需要进一步降低治疗标准，扩大治疗。

2. 多项临床研究证明：现行指南对CHB治疗标准过严，不符合消除乙肝的目标

2019年，韩国对3624例未治疗的慢性HBV感染者进行多中心队列研究，中位随访4.6年发现HCC死亡的患者中，不符合指南治疗标准者占33.5%～64%^[9]，其实这些患者是需要治疗的。

一项欧洲研究^[10]对10个中心2951例接受恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯(TDF)治疗、基线无HCC的CHB成年白人患者队列进行随访，并对前5年未发生HCC的1205例CHB患者继续随访5~10年(中位数6.8年)，发现前5年HCC发病率(5.2%, 101/1951) 显著高于后5年(1.4%，17/1205)，提示这些CHB患者应更早启动抗病毒治疗。

3. 慢性乙肝治疗的目标是减少肝硬化、肝脏失代偿、HCC和死亡，不仅仅是为了降低病毒学指标，这是治疗理念上的重要改变

➢ 年龄＞30岁是HCC危险因素之一。中国台湾省和大陆地区均报告，30岁以上人群HCC、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率明显升高。因此，年龄＞30岁的CHB患者，即使患者ALT正常、HBV DNA水平不高，也需要治疗。肝硬化或HCC家族史也是HCC发生的独立危险因素。

2013年中国台湾省随访18年的研究表明，有肝硬化或HCC家族史的HBsAg阳性患者，HCC累计发病率高于无家族史者。2011年意大利研究也显示，HBsAg和(或)HCV抗体均为阳性且有HCC家族史者，其HCC风险高于无家族史患者。

美国一项大型队列研究对8539例慢性乙肝患者随访12年，317例发生HCC，有家族史患者发生HCC的调整的OR较无家族史的高32.9倍(3.76~288)，家族史是独立危险因素。

4. 免疫耐受期和非活动期有疾病进展风险，不是真正的免疫耐受期和非活动期，需要抗病毒治疗

2016年发表在Gastroenterology上的一项研究表明^[11]，免疫耐受期的CHB已经有HBV DNA整合、肝细胞突变、克隆肝细胞扩增、HBV特异性T细胞应答及肝脏损伤，HCC的发生发展已经启动，没说明不是真正的免疫耐受期。

一项纳入8家医院484例连续ALT正常的高病毒血症患者(所谓免疫耐受期)的研究^[12]表明，未治疗的“免疫耐受期”患者发生肝硬化和HCC的风险明显高于治疗的“免疫耐受期”患者(图3)。

图3 未治疗的“免疫耐受期”患者发生肝硬化和HCC的风险明显高于治疗的患者

图4 “非活动期”CHB患者有发生HCC和肝病相关死亡的风险显著高于对照组

“非活动期”CHB患者也同样有HBV DNA整合，也存在发生HCC和肝病相关死亡的风险，不是真正的“非活动期”。REVEAL-HBV研究^[13]共纳入1932例“非活动期”CHB患者，随访13.1年，结果显示，“非活动期”CHB患者的累积HCC发生率明显要高于对照组(HBsAg和抗-HCV均阴性)，同样，累积肝病相关死亡也显著高于对照组。

5. 从公共卫生理念扩大治疗：减少HBV传播和歧视，提高生活质量

2017年的EASL指南提出，开展暴露性操作、血HBV DNA＞200 IU/ml的医务人员应用核苷类似物治疗，以减少传播风险。扩大治疗可以：

1) 降低HCC、肝移植和死亡；

2) 减少传染源，减少HBV传播；

3) 减少乙肝歧视，提高生活质量；

4) 与乙肝疫苗免疫结合，可达到WHO提出的到2030年消除乙肝的目标。

为了减少HBV传播，WHO 2024年版指南中提出对孕妇在孕中期抗病毒治以预防HBV母婴传播(图5)。

图5 WHO2024年版指南建议抗病毒预防HBV母婴传播

6. 现行抗病毒药安全、有效、服用简便、耐受性好、耐药发生率低、可及性高

肝炎治疗的不平等价格和服务分配问题仍是一个重大的全球性挑战。尽管有成本效益比的抗病毒仿制药可用，但许多国家仍难以以较低价格获取这些药物。在WHO的不同地区，药品定价存在明显差异(图6)。

图6 2023年，各国家报告的每月TDF最低治疗费用

表1 我国目前抗乙肝病毒药物的价格

我国的每月TDF的最低治疗价格为1.22美元(图7)。虽然2024年WHO指南推荐的治疗人群为大于50%，随着以后药品价格的降低，WHO推荐的治疗范围也会进一步扩大。

7. HIV和HCV全治策略的成功经验为扩大CHB治疗提供了依据

1991年丙肝全治，2013年艾滋病全治。2017年乌兹别克斯坦批准预防传染病计划，提高乙肝和丙肝诊断率。2019年12月至2020年12月开展项目试点。所有患者接受HBsAg和抗-HCV快速检测。HBsAg(+)患者检测HIV和肌酐。

HBsAg(+)、HIV(-)、肾功能正常患者用TDF治疗12个月并免费随访。所有HIV阳性患者转至HIV医院治疗。Treat All可以使100%CHB患者接受治疗。

印度于2018年开始实施国家病毒性肝炎控制计划，所有HBV DNA(+)阳性CHB的患者都免费治疗。APASL消除病毒性肝炎的专家工作组提出对人群普遍筛查HBsAg，除HBV DNA检测不到、ALT<ULN (男30 U/L，女17 U/L)、无肝硬化/进展性纤维化、无计划接受免疫抑制剂治疗的患者外，对所有HBsAg阳性患者全治。

小结

中国2022版慢性乙肝指南更新的核心就是要扩大治疗，与此同时，也要扩大筛查，提高诊断率；扩大乙肝疫苗接种，目前正在制定易感成人乙肝疫苗接种的专家意见。经过扩大对易感成人的乙肝疫苗接种、扩大筛查、扩大治疗，才能进一步提高慢性乙肝的诊断率和治疗率，达到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标(图7)。

图7 小结

【参考文献】

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[6] 郑徽等，2020年全国乙型肝炎血清流行病学调查（待发表）.

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[13] Chen JD, Yang HI, Iloeje UH, et al. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for hepatocellular carcinoma and liver-related death[J]. Gastroenterology, 2010, 138(5):1747-1754.

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