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心肌梗死是全球致死率最高的心血管疾病,患者即使经介入手术恢复血流,仍面临心肌纤维化导致的不可逆性心功能损伤。虽然心肌纤维化能在一定程度上修复受损的心脏组织,防止心室破裂,然而过度纤维化是有害的,它会引起心室壁僵硬,心脏顺应性降低,最终可导致心力衰竭。因此,寻找心肌纤维化的有效治疗靶点,对于改善心肌梗死的预后具有重要意义。
2025年5月16日,南京医科大学第二附属医院心血管内科周祥教授团队在中科院一区杂志MedComm上发表题为“Application of 68Ga- and 177Lu-Labeled FAP Inhibitor in Evaluation and Treatment of Cardiac Fibrosis After Myocardial Infarction”的研究论文。该团队独辟蹊径,聚焦“成纤维细胞活化蛋白(FAP)”这一纤维化核心靶点,创新性地将放射性核素与FAP抑制剂FAPI-04结合,不仅发现68Ga-FAPI-04能有效靶向梗死区活化的成纤维细胞,还开发出具有治疗作用的靶向探针177Lu-FAPI-04,为心肌梗死患者带来了希望。
该研究在体外合成68Ga-FAPI-04与177Lu-FAPI-04,运用PET/CT成像评估68Ga-FAPI-04在心肌梗死大鼠模型中的摄取情况。示踪剂尾静脉注射后,梗死区域的68Ga-FAPI-04摄取短时间(5分钟)内达到峰值,然后稳步下降。梗死区与远端区的摄取比随着时间的推移而增加,表明示踪剂在正常心肌中能更快被清除。
不同时间点的PET/CT图像显示,冠状动脉结扎术后第7天68Ga-FAPI-04在梗死区的摄取达到峰值,约4周降至背景水平。阻断实验发现,注射未经标记的FAPI-04可使梗死区的示踪剂摄取降低,表明FAPI-04能与FAP特异性结合并在梗死心肌组织中积累。
进一步研究发现,177Lu-FAPI-04能够改善心肌梗死大鼠的心脏功能,减轻心肌纤维化,且治疗安全性良好,未出现明显的肝肾毒性。在0.4MBq/g的剂量下对心肌梗死大鼠尾静脉注射177Lu-FAPI-04,在冠脉结扎后28天进行超声心动图检测。治疗组的左室射血分数升高,左室舒张末期容积降低,组织病理染色与核磁共振成像表明177Lu-FAPI-04治疗后心肌纤维化程度减轻,证实177Lu-FAPI-04能够用于心肌梗死的靶向治疗。
机制研究显示,177Lu-FAPI-04通过抑制成纤维细胞活化和促进细胞凋亡发挥治疗作用。FAP+细胞主要聚集在梗死区,心肌梗死后注射177Lu-FAPI-04使成纤维细胞活化标志物periostin和vimentin表达显著降低。此外,心肌梗死后活化成纤维细胞中的凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和caspase-3表达增加,而177Lu-FAPI-04治疗能使Bax和caspase-3表达进一步升高,而Bcl-2表达下降。
综上所述,该研究通过68Ga-FAPI-04评估心肌梗死后成纤维细胞的活化,同时探讨177Lu-FAPI-04治疗心肌纤维化的潜能,为心肌梗死的核素治疗指明了方向,具有广阔的临床应用前景。
南京医科大学第二附属医院周祥教授为该论文的通讯作者,南京医科大学第二附属医院赵诣恒、苏州大学附属第二医院宿祥雨为该论文的共同第一作者。
原文链接:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70198
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