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高血压是日常生活中常见的慢性疾病之一,未控制的高血压是患者发病和死亡的主要原因。血管紧张素原是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的上游前体,是调节血压的关键途径。Zilebesiran是一种RNA干扰疗法,靶向肝脏血管紧张素原的合成。此前研究结果表明,zilebesiran单次给药可安全有效地降低血压,并可持续维持血压控制长达6个月。但zilebesiran联合常用降压药的治疗效果尚不明确。
近日,《美国医学会杂志》(JAMA)发表KARDIA-2研究结果表明,在未受控制或未经治疗的高血压患者中,zilebesiran与常用口服降压药联用3个月治疗,相比于安慰剂联合用药,24小时平均动态收缩压显著多降低4.5~12.1 mmHg,部分联合用药效果可维持6个月,患者耐受性良好。研究结果提示,半年一次、皮下注射zilebesiran与常用降压药联用具有额外降压的潜力。

截图来源:JAMA
KARDIA-2是一项前瞻性、随机、双盲试验,纳入全球8个国家的150家医学中心未受控制的高血压患者(尽管已使用1种或2种降压药但诊室坐位收缩压仍在145~180 mmHg)或未经治疗的高血压患者(诊室坐位收缩压155~180 mmHg)1491例,旨在评估zilebesiran联合三种常用降压药(噻嗪类利尿剂吲达帕胺、钙通道阻滞剂氨氯地平和血管紧张素受体阻滞剂奥美沙坦)的有效性和安全性。
患者先接受至少4周的开放标签导入治疗(吲达帕胺2.5 mg、氨氯地平5 mg或奥美沙坦40 mg,均为每日一次),随后筛选出663例24小时平均动态收缩压在130~160 mmHg的患者,以1:1的比例将其随机分配接受单次zilebesiran 600 mg(332例)或安慰剂(331例),均为皮下注射。主要终点是治疗3个月时24小时平均动态收缩压较基线的变化。
结果显示,zilebesiran组联合用药组24小时平均动态收缩压指标的降压效果均优于安慰剂联合用药组。具体而言,治疗3个月时,相较于安慰剂联合的对应常用降压药,zilebesiran联合吲达帕胺组24小时平均动态收缩压较基线多降低了12.1 mmHg(95%CI:-16.5 mmHg ~-7.6 mmHg)、zilebesiran联合氨氯地平组多降9.7 mmHg(95%CI:-12.9 mmHg~-6.6 mmHg)、zilebesiran联合奥美沙坦组多降4.5 mmHg(95%CI:-8.2 mmHg~-0.8 mmHg),所有组间差异均具有统计学意义。

在诊室收缩压方面,zilebesiran组联合用药组24小时平均动态收缩压指标的降压效果也均优于安慰剂联合用药组。较于安慰剂联合的对应常用降压药,zilebesiran联合吲达帕胺组24小时平均动态收缩压较基线多降低了18.5 mmHg(95%CI:-22.8 mmHg ~-14.2 mmHg)、zilebesiran联合氨氯地平组多降10.2 mmHg(95%CI:-13.4 mmHg~-6.9 mmHg)、zilebesiran联合奥美沙坦组多降6.7 mmHg(95%CI:-10.2 mmHg ~-3.3 mmHg)。

治疗3~6个月时,相较于安慰剂联合吲达帕胺组,zilebesiran联合吲达帕胺组24小时动态收缩压和诊室收缩压仍显著多降低11 mmHg和13.6 mmHg;而相较于安慰剂联合氨氯地平组,zilebesiran联合氨氯地平组24小时动态收缩压和诊室收缩压仍显著多降低7.9 mmHg和8.6 mmHg,组间差异均具有统计学意义,换句话说,zilebesiran联合吲达帕胺或氨氯地平的额外降压效果维持至治疗第6个月。但zilebesiran联合奥美沙坦与安慰剂联合奥美沙坦的降压效果对比,在6个月时无显著差异。
值得关注的是,zilebesiran与奥美沙坦联用后24小时平均动态收缩压额外降低4.5 mmHg,诊室收缩压额外降低6.7 mmHg。这一结果是对此前zilebesiran与厄贝沙坦(另一种血管紧张素受体阻滞剂)联用带来额外降压结果的有利补充,提示相比于单用血管紧张素受体阻滞剂,二者联用更可能达到抑制肾素-血管紧张素系统激活的目的。
出于对低血压、高钾血症和肾功能恶化等风险的担忧,既往指南并不推荐目前抑制肾素-血管紧张素系统抑制剂与其他降压药联用,而本次研究发现,zilebesiran与奥美沙坦和氨氯地平联用后,上述不良事件发生率均相似且较低。但相比与另外两种药物联用的效果,zilebesiran与奥美沙坦联用后带来的额外降压更少,因此仍需开展更长时间的研究,并纳入出现不良反应风险较高的患者群体,以明确zilebesiran与抑制肾素-血管紧张素系统抑制剂联用的有效性和安全性。
文章表示,考虑到临床实践中多数患者至少需要使用2种以上降压药才能达到降压目标,因此可考虑在临床实践中,将zilebesiran与噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂联用,以实现更大的降压目标。
安全性方面,zilebesiran联合用药组的高钾血症(5.5% vs. 1.8%)、低血压(4.3% vs. 2.1%)和急性肾衰竭(4.9% vs. 1.5%)发生率略高于安慰剂联合用药组,但多数为轻度且无需干预即自行缓解。
总之,这项研究证实在常用降压治疗的基础上加用zilebesiran可带来具有临床意义的额外血压下降,且单次联合用药即可显著降压。zilebesiran与吲达帕胺、氨氯地平联用后带来的血压下降,可持续维持6个月。尽管仍需开展进一步研究来明确zilebesiran的长期用药安全性,但就现有已积累的数据结果来看,支持将靶向肝脏血管紧张素原的RNA干扰疗法作为临床降压新策略。
参考资料
[1] Desai AS, Karns AD, Badariene J, et al. Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension: The KARDIA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 28, 2025. doi:10.1001/jama.2025.6681
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