摘 要 报道1例由亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductse，MTHFR）基因突变所致脑小血管病、中度高同型半胱氨酸血症病例。患者为61岁男性，表现为舌根发硬伴言语不清、同时有双手麻木及双下肢乏力。既往反复发生脑梗死、脑出血，伴脑白质病、脑微出血等。血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）66.2 μmol/L。头颅磁共振提示右侧顶枕叶、胼胝体左侧压部亚急性脑梗死和脑白质病变。皮肤病理提示小纤维密度正常，表皮和真皮内血管周围炎细胞浸润，超微电镜提示真皮层内广泛小血管的内皮细胞肿胀。全外显子测序提示MTHFR基因c.665C>T（p.A222V）纯合致病性突变。经治疗1个月后，血Hcy降至20.5 μmol/L。本报道提示高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）不仅与脑白质病变有关，也可导致皮肤小血管病变，应重视该类人群外周血管筛查，以早期干预潜在风险。

关键词 

高同型半胱氨酸血症；亚甲基四氢叶酸还原酶；皮肤活检；表皮神经纤维密度；电镜

高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是一种常见的代谢性疾病，人群总体患病率高达5%，病因包括遗传和非遗传性两类^[1-2]。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）缺陷所致HHcy是一种常染色体隐性遗传疾病，是遗传性HHcy最常见的致病因素，起病年龄各异，临床症状包括发育迟缓、认知功能障碍、痉挛步态、癫痫样发作、感觉障碍、精神行为异常、血栓形成等^[3-6]。本文报道1例MTHFR基因突变所致中度HHcy合并脑小血管病的罕见病例，进一步明确其皮肤组织学和超微电镜结果，以加强对该类疾病的认识，强调对外周血管的筛查。

1 临床资料

患者，男，61岁，因“舌根发硬伴言语不清1周”就诊。患者于1周前在日常活动中出现舌根发硬，有吐词不清，感右侧手指麻木不适，后出现左侧手指麻木不适，并伴双下肢乏力。既往史：40岁确诊高血压，45岁左侧顶叶脑梗死，49岁有脑出血个人史，50岁确诊肾功能不全，60岁发生右侧侧脑室旁和基底节脑梗死。简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）20分，提示存在认知功能障碍。体检发现血Hcy中度升高（66.2 μmol/L）。否认父母近亲婚配和阳性家族史。

体格检查：一般检查及心、胸、腹部查体未见异常。神志清醒，构音含糊，双侧瞳孔等大等圆（d=3 mm），对光反射灵敏，左侧鼻唇沟变浅，伸舌居中，咽反射正常。四肢肌张力正常，左侧上肢近端肌力5级、远端肌力5^-级，其余肢体肌力5级，双侧腱反射正常，躯体深浅感觉正常，双侧Babinski征（+）。

辅助检查：肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate epidemiology collaboration，eGFR-EPI） 43.48 mL/min（参考值90~120 mL/min），尿素6.8 mmol/L（参考值2.89~7.85 mmol/L），肌酐147.6 μmol/L（参考值53~106 μmol/L），尿酸448 μmol/L（参考值150~416 μmol/L），胱抑素-C 1.48 mg/L（参考值0.6~2.5 mg/L），D-二聚体0.83 mg/L（参考值0~0.5 mg/L），甘油三脂1.90 mmol/L（参考值0.45~1.69 mmol/L），低密度脂蛋白2.39 mmol/L（参考值2.07~3.10 mmol/L），糖化血红蛋白6.2%（参考值4.0%~6.0%）。下肢血管超声提示两下肢动脉硬化伴斑块形成，两下肢深静脉未见血栓。颈动脉血管超声提示双侧颈动脉硬化、右侧小斑块形成。头颅磁共振血管造影提示颅内动脉粥样硬化。头颅磁共振提示双侧对称弥漫性脑白质病变，Fazekas 3级（图1A、B），右侧顶枕叶、胼胝体左侧压部亚急性期脑梗死（图1C、D），双侧小脑、脑干、丘脑、基底节区多发散在腔梗灶、含铁血黄素沉积。周围神经电生理、肌电图基本正常。左足外踝上方皮肤活检，表皮内神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）提示皮肤小纤维神经密度正常，蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）染色IENFD 6.02根/mm（同年龄男性正常对照范围：2.4~6.3根/mm），生长关联蛋白43（growth associated protein，GAP43）染色IENFD 1.08根/mm（0.89~2.33根/mm）。表皮和真皮内个别血管周围炎细胞浸润，超微电镜提示真皮层内广泛小血管的内皮细胞肿胀（图1E）或胞质结构崩解（图1F），线粒体无明显异常，未见嗜锇颗粒沉积（图1E）。

Fig.1  The brain imaging features，electron microscopy of epidermal micro vessel， pedigree and Sanger sequence of the patient with hyperhomocysteinemia due to homozygousMTHFRmutation

图1MTHFR纯合变异所致高同型半胱氨酸血症：头颅磁共振、皮肤电镜、家系图及一代测序结果 　A、B，双侧对称弥漫性脑白质病变，Fazekas 3级（T₂-Flair相）；C、D，右侧顶枕叶、胼胝体左侧压部亚急性期脑梗死（DWI相）；E，皮肤超微电镜检查示真皮层内小血管内皮细胞肿胀（红星），血管平滑肌细胞结构正常，未见嗜锇颗粒沉积；F，皮肤超微电镜检查示血管内皮细胞胞质结构崩解（红星）；G，该先证者（Ⅱ:1）存在MTHFRc.665C>T纯合变异，该位点在多个物种间高度保守。

遗传学检查：抽取患者肘静脉外周血，进行全外显子组测序（whole exome sequencing，WES），结果显示MTHFR基因纯合致病性变异c.665C>T（p.A222V）（图1G）。该变异为已知致病性变异，根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）评估和分级指南^[7]，该变异被评为“致病”（PS3+PS4+PM3+PP3）。予维生素B12（0.25 mg/d）肌肉注射、维生素B₆（每天3次，每次20 mg）口服、甜菜碱（1.5 g/d）口服，1个月后Hcy显著降低至20.50 μmol/L，配合脑梗后康复训练，运动和语言较前好转。

2 讨论

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种慢性进行性脑血管疾病，累及颅内小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉，影像学特征包括脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、脑微出血、腔隙性梗死等^[8]。主要临床特点为缺血性卒中、认知功能障碍、痴呆、精神障碍、步态异常和尿失禁，目前尚无有效的预防或治疗措施^[9-12]。HHcy已被确定为CSVD潜在独立危险因素^[13]。根据Hcy升高的程度进一步分为轻度（15~30 μmol/L）、中度（>30~100 μmol/L）和重度（>100 μmol/L）^[14]。MTHFR基因突变所致HHcy是一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病（MIM：236250）。MTHFR最常见热点突变c.665C>T与CSVD以及病变的严重程度、认知功能障碍等密切相关^[10- 11]，纯合TT基因型是WMH的独立危险因素^[13]。

1994年人类MTHFR基因被首次定位于染色体区域1p36.3，共包含11个外显子，其编码含有656个氨基酸的MTHFR，催化5,10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸^[15]。迄今，全球已知致病性MTHFR突变共182个，以错义突变（67.0%）和剪切位点突变（11.5%）为主。MTHFR变异与缺血性卒中、叶酸敏感性神经管缺陷、精神分裂症、易栓症等疾病高度相关。MTHFR变异所致HHcy可发生于任何年龄，病情程度与发病年龄密切相关：早发型患者（≤3月龄）可出现危及生命的急性神经功能恶化，例如出生后呼吸暂停，因此早期及时治疗尤为重要，可预防死亡并获得更好的神经发育结局。青少年或成人期起病者表型差异大，可出现发育迟缓、认知功能障碍、痉挛步态、癫痫样发作、感觉障碍、精神行为异常、血栓形成等^[3-6]。MTHFR缺陷所致CSVD和HHcy病例以反复皮质下梗死、脑出血、脑微出血起病，临床表现符合过去文献报道，未见周围血管血栓形成，伴有皮肤小血管内皮细胞肿胀。

Hcy可通过多种机制介导血管内皮细胞损伤，是动脉粥样硬化、缺血性卒中、冠心病的独立危险因素^[16]，且与微血管并发症有关^[17]。既往研究^[18-22]显示，HHcy相关的神经性厌食、干燥综合征、急性紫癜等疾病真皮层血管均可出现血栓形成及炎细胞浸润，HHcy与肢端紫癜有密切关联。此外，动物研究中也有类似发现，HALDUN等^[23]通过诱导重度HHcy，发现22只大鼠存在严重皮瓣坏死、微血管管腔狭窄、单核细胞浸润。重度HHcy小鼠还存在表皮角化过度、真皮层变薄^[24]。除此之外，HHcy还被认为与银屑病^[25]、青斑样血管炎^[26]、贝赫切特综合征^[27]、系统性红斑狼疮^[28]、痤疮等皮肤疾病与血管炎性疾病具有相关性^[29]。

综上，MTHFR基因突变所致HHcy，临床表现缺乏特异性，与中枢和周围神经系统、大小血管病变紧密有关。目前，HHcy与外周微血管病变的机制仍不完全明确。本文通过报道1例由MTHFR基因纯合突变所致HHcy合并脑小血管病患者，提示HHcy不仅与脑白质病变有关，也可导致皮肤小血管病变，应重视该类人群外周血管筛查，以早期干预潜在风险。未来将在较大样本研究中进一步验证皮肤病理在高同型半胱氨酸血症合并脑小血管病中的诊断价值，并探索皮肤小血管病变的发病机制。

3 点评

MTHFR基因突变所致HHcy是一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病，常见临床症状包括发育迟缓、步态异常、癫痫发作、感觉异常、肌无力和精神障碍。本文报告1例由MTHFR基因突变所致的伴中度HHcy的CSVD的罕见病例，并对其进行皮肤病理活检以探究皮肤小血管病变。在临床实践中，对于HHcy患者除重视其脑小血管病外，也应关注外周小血管情况，有利于早期治疗潜在风险。

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【引用格式】程先茹，栾兴华，曹立，等. 亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷所致脑小血管病和高同型半胱氨酸血症1例[J]. 中国神经精神疾病杂志，2025，51（2）：126-129.

【Cite this article】CHENG X R,LUAN X H,CAO L.A case of cerebral small vascular disease and hyperhomocysteinemia caused by methylenetetrahydrofolate reductase deficiency[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2025，51(2）：126-129.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2025.02.011

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