缺血性心脏病是全球致死率最高的疾病之一，其核心病理特征是心肌缺血缺氧导致大量心肌细胞死亡。成年哺乳动物的心肌组织几乎不具备再生能力，受损后主要通过纤维化瘢痕修复，最终引发心脏功能衰竭。相比之下，胚胎和新生儿心脏具有显著的再生潜能，这种能力源于发育早期心肌细胞的高度增殖活性。然而，这种再生能力在出生后迅速衰退，其分子机制尚未阐明。鉴定调控胚胎期心肌细胞增殖的关键因子，可能为成年心脏再生治疗提供新思路。

2025年5月23日，中国医学科学院阜外医院聂宇教授团队在Science Advances上发表了题为“PTMA controls cardiomyocyte proliferation and cardiac repair by enhancing STAT3 acetylation”的研究论文。该研究鉴定出胚胎心肌细胞增殖能力维持的关键分子原胸腺素α (Prothymosin α, PTMA)，并揭示了PTMA通过增强STAT3乙酰化促进心肌细胞增殖和再生修复的机制。该研究为理解胚胎心肌细胞增殖能力维持提出了新机制，为促进受损心肌组织的再生修复提供了新靶点。

研究团队针对多个胚胎发育阶段(E8.5至E17.5)的小鼠胚胎心脏单细胞RNA测序数据，与出生前后不同发育阶段小鼠心肌细胞的RNA测序数据整合，发现PTMA的表达水平与心肌细胞增殖能力显著相关。为了确定PTMA表达水平与心肌细胞增殖之间是否存在因果关系，研究者利用慢病毒载体在新生小鼠原代心肌细胞中过表达PTMA，发现心肌细胞的增殖能力显著增强。这一体外实验结果表明，PTMA是驱动心肌细胞增殖的关键因子。

为了进一步验证PTMA在生理条件下对心肌细胞增殖的影响，研究者利用腺相关病毒载体在新生期及成年期小鼠体内心肌细胞中特异性过表达PTMA，同样观察到心肌细胞的增殖能力显著提升，证实了PTMA驱动心肌细胞增殖的充分性。 

为了明确PTMA对心肌细胞增殖和心肌再生的必要性，研究者首先通过siRNA在E17.5小鼠原代心肌细胞中敲降PTMA，发现心肌细胞增殖受抑制；进一步构建了心肌细胞特异性PTMA敲除小鼠(Ptma-cKO)，并对1日龄的新生小鼠进行心尖切除损伤，发现Ptma-cKO新生小鼠再生能力显著受损，表现为心肌细胞增殖能力下降、纤维化瘢痕面积增加和心功能恶化。 

为了验证PTMA驱动心肌再生的充分性，研究者利用AAV9病毒载体在小鼠心肌细胞特异性过表达PTMA后，对8天龄的野生型小鼠构建心肌梗死模型，发现过表达PTMA能延长新生小鼠心脏的增殖窗口期。上述结果证实，PTMA在新生小鼠心肌细胞增殖和再生修复中发挥关键调控作用。 

为了探究PTMA在心肌梗死后的治疗价值，研究者构建成年小鼠心肌梗死模型，并利用AAV9介导的基因治疗策略靶向小鼠心脏。研究结果显示，过表达PTMA通过促进心肌细胞增殖，显著减少瘢痕面积并显著改善心脏功能。 

同时，为了探究PTMA的临床转化价值，研究者利用腺病毒载体在人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(hiPSC-CMs)中验证了PTMA的促增殖作用，而RNA-seq数据结果显示过表达PTMA引起细胞周期基因表达的协同变化。上述结果表明，PTMA具有促进人类心脏修复的潜在应用价值。 

为了明确PTMA促进心肌细胞增殖和心肌再生的分子机制，研究者利用Co-IP实验、质谱数据和免疫荧光染色等实验，确定MBD3与PTMA发生相互作用；进一步研究表明PTMA过表达通过破坏MBD3 (甲基-CpG结合结构域蛋白3)与HDAC1的相互作用，抑制MBD3/HDAC1 NuRD复合体的去乙酰化活性。 

为了探究PTMA抑制MBD3/HDAC1 NuRD复合体去乙酰化的机制，研究者通过免疫沉淀实验、Western Blot等实验，发现PTMA通过阻断MBD3/HDAC1 NuRD复合体的去乙酰化活性促进STAT3乙酰化和磷酸化激活，并通过功能缺失实验证明PTMA通过与MBD3结合，抑制NuRD复合物中组蛋白去乙酰化酶HDAC1的活性，从而阻断其对STAT3 (信号转导与转录激活因子3)的去乙酰化作用。STAT3的乙酰化可稳定其磷酸化形式，促进其入核并激活下游促增殖基因(如Myc、Pim1、Birc5等)，最终驱动心肌细胞周期进程。 

综上，研究人员结合单细胞测序、多色荧光谱系追踪等前沿技术，系统阐明了PTMA在心脏再生中的关键作用，揭示了PTMA-MBD3/STAT3轴调控心肌细胞增殖的新机制。PTMA过表达可显著改善心肌梗死后的心脏功能，为开发基因疗法或小分子激动剂提供了直接靶点，为心脏发育与再生研究提供了新靶点和新理论。 

中国医学科学院阜外医院聂宇教授为该论文通讯作者，中国医学科学院阜外医院刘宁博士后、首都医科大学基础医学院裴建秋副教授、中国医学科学院阜外医院谢一帆博士为本论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、重点研发计划等基金的资助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt9446.

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