对化学药物的内在或后天耐药性严重限制了其在癌症治疗中的疗效。各种细胞内抗氧化分子，特别是谷胱甘肽（GSH），通过减轻由于细胞快速增殖而产生的过量活性氧（ROS），在维持细胞内氧化还原稳态方面发挥着至关重要的作用。然而值得注意的是，这些抗氧化剂还消除了化学药物诱导的ROS，最终减少了它们的细胞毒性，降低了它们的效力。

在本研究中，天津医科大学贺慧宁教授等人将GSH生物合成抑制剂erastin与基于ROS的药物2′-脱氧-5-氟尿苷5′-一磷酸钠盐（FdUMP）联合使用，以有效破坏细胞内氧化还原稳态并逆转化疗耐药性。最终，同时诱导有效的铁死亡和细胞凋亡以增强抗肿瘤效果。此外，作者使用靶向PD-L1的小干扰RNA（siPD-L1）作为第三剂来阻断CD8+T细胞对免疫检查点的识别。erastin诱导的高免疫原性细胞过氧化物或损伤相关分子模式（DAMP）与下调的PD-L1协同作用，增强抗肿瘤作用。总体而言，本研究通过消耗谷胱甘肽和激活适应性免疫，验证了克服临床耐药性的新型策略。相关工作以“Lipid Nanoparticular Codelivery System for Enhanced Antitumor Effects by Ferroptosis–Apoptosis Synergistic with Programmed Cell Death-Ligand 1 Downregulation”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

为了同时有效地对这三种药物进行共递送，作者设计了含有磷酸钙核心的GE11肽修饰的脂质纳米颗粒（LNP）GL-EF@siPD-L1 LNPs，以实现高包封效率。在该纳米制剂中，FdUMP和siPD-L1被封装在核心中，而erastin由于其亲脂性被封装在脂质双层中，最终实现三种药物的有效共递送。体外研究证实了，GL-EF@siPD-L1 LNPs具有增强的细胞毒性、有效的细胞内ROS诱导能力和GSH/GPX4下调、大量的脂质过氧化产物积累和线粒体去极化能力（图1）。

图1 GL-EF@siPD-L1 LNPs

erastin与FdUMP（5-FU的细胞内激活形式）相结合，可有效地打破细胞氧化还原平衡，促进脂质的广泛过氧化；因此，以这种方式实现了有效的细胞铁死亡和细胞凋亡。此外，erastin可以通过抑制GSH生物合成和减少能量供应以抑制药物外排泵（如ATP结合盒亚家族B成员1，ABCB1）来减少药物外排，最终使细胞对FdUMP敏感。除此之外，由于铁死亡，大量高免疫原性DAMP可能被释放；因此，作者进一步利用siPD-L1下调细胞表面PD-L1，以增强肿瘤细胞和CD8+T细胞之间的识别，最终在肿瘤微环境中引发协同的长期抗肿瘤作用。在体内，该制剂在肿瘤部位有效积累，并在皮下结肠癌癌症（CRC）小鼠模型中实现了显著的肿瘤抑制，在相对较低的剂量下，最大肿瘤抑制率为83.89%（图2）。

图2 GL-EF@siPD-L1 LNPs发挥协同抗癌作用

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c04901

Tags： 天津医科大学贺慧宁教授ACS Nano：脂质纳米颗粒共递送系统，通过铁死亡-凋亡与程序性细胞死亡-配体1下调协同增强抗肿瘤作用