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2024年1月,欧洲药品管理局(EMA)基于IQVIA的一项观察性研究报告,建议对男性丙戊酸(valproate)治疗采取预防措施,该报告提示丙戊酸可能增加子代神经发育障碍(NDDs)风险。然而,后续基于相同数据子集的研究未能复现这一结论。为澄清矛盾结果,本研究进一步分析队列数据,严格对照IQVIA研究的设计与定义,旨在评估父亲精子生成期间使用丙戊酸是否与子代NDDs风险相关,并探讨潜在混杂因素的影响。
本研究为丹麦全国性队列研究(1997–2017年),纳入1,180,308名单胎活产儿童,排除体外受精、孕周信息缺失或父源信息不明者(98,670例)。暴露定义为父亲在末次月经首日(LMP)前120天至后14天内仅使用丙戊酸、拉莫三嗪(lamotrigine)或左乙拉西坦(levetiracetam)的单药治疗,并通过敏感性分析限定暴露窗口为LMP前60天至后14天。随访至2018年12月31日,收集NDDs诊断信息(包括智力障碍、心理发育障碍、自闭症谱系障碍及ADHD)。采用Cox比例风险回归计算调整风险比(aHR),校正性别、出生年份、父母癫痫及教育水平等混杂因素。亚组分析包括排除父母NDDs/先天畸形、母亲癫痫、儿童癫痫、多药联用等情况,并评估丙戊酸剂量效应及时间趋势匹配的影响。
研究结果
主要分析:丙戊酸组(961例)与拉莫三嗪/左乙拉西坦组(1,401例)的NDDs复合终点风险无显著差异(aHR=1.02,95% CI 0.67–1.54)。具体亚型中,丙戊酸组智力障碍风险升高(aHR=1.85,95% CI 0.72–4.76),但自闭症谱系障碍(aHR=0.69,95% CI 0.37–1.28)和ADHD(aHR=0.60,95% CI 0.33–1.12)风险降低。
敏感性分析:
1. 暴露时间窗:限定LMP前60天至后14天,丙戊酸风险仍不显著(aHR=0.96,95% CI 0.62–1.49)。
2. 父母癫痫:父亲癫痫亚组中,丙戊酸风险显著升高(aHR=1.42,95% CI 0.82–2.46),但匹配出生年份后减弱(aHR=1.14,95% CI 0.59–2.21)。
3. 剂量效应:高剂量丙戊酸(490例)与低剂量(471例)的NDDs风险无差异(aHR=0.99 vs 1.04)。
4. 时间趋势匹配:按出生年份匹配后,丙戊酸风险略升(aHR=1.09,95% CI 0.68–1.75)。
其他分析:排除父母NDDs/先天畸形或儿童癫痫后,丙戊酸风险仍无统计学差异(表1、表2)。
针对IQVIA研究定义的检验分析
本研究未能复制IQVIA研究中丙戊酸与子代NDDs风险的关联,反而支持丙戊酸单药治疗的总体安全性。尽管亚组分析提示父亲癫痫可能增加风险,但匹配出生年份后未达显著性。研究局限性包括观察性设计的固有偏倚及短期随访(最长12年)。当前证据不支持EMA的预防性建议,但需更大规模前瞻性研究验证长期安全性,尤其需关注父亲癫痫患者的潜在风险。
原始出处:
Christensen J, Trabjerg BB, Dreier JW. Risk of Neurodevelopmental Disorders and Paternal Use of Valproate During Spermatogenesis. JAMA Netw Open. 2025 May 1;8(5):e2512139. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.12139. PMID: 40402499; PMCID: PMC12100447.
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