导读

在医学界与死神争夺生命的战场上，急性肝衰竭 (acute liver failure, ALF) 始终是难以攻克的堡垒。每年全球超30万患者因缺乏有效治疗手段而面临死亡威胁，肝移植虽为“终极方案”，却因供体短缺，让无数家庭陷入绝望。

一项发表于顶级学术期刊Nature的里程碑式研究，首次揭示了一种名为“ANXA2⁺迁移性肝细胞”的特殊细胞亚群——它们如同肝脏的“急救先锋”，以主动迁移封锁坏死区域、加速伤口愈合。这一发现不仅颠覆了传统肝脏再生理论，更为开发无需移植的根治性疗法提供了关键靶点。

为此，eGastroenterology特邀来自美国堪萨斯大学医学中心的Hong-Min Ni教授、Wen-Xing Ding教授及其团队撰写了一篇题为“Multimodal decoding of human liver regeneration uncovers novel ANXA2+ migratory hepatocytes for wound healing”的观点类文章，详细解读了这项重大研究成果。

生死时速：急性肝衰竭的治疗困局与科学突围

对乙酰氨基酚 (APAP, 常见于退烧药泰诺) 是全球药物性肝损伤的元凶，近半数ALF病例由APAP过量使用而引发。APAP在肝脏代谢时产生的毒性代谢物NAPQI会引发肝细胞大规模坏死，若未及时干预，患者将在数日内因肝功能崩溃导致死亡。

尽管解毒剂N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 可缓解早期损伤，但对已进入“坏死风暴”阶段的患者收效甚微。目前，肝移植是晚期ALF的唯一治愈手段。然而，全球肝脏供体缺口高达80%，且脂肪肝等代谢性肝病的流行进一步加剧了供体筛选难度。据统计，仅美国每年就有超1.5万ALF患者在等待移植中死亡。更严峻的是，移植后需终身进行抗排异治疗，医疗成本超百万美元。如何让患者不依赖移植而自愈，成为医学界亟待攻克的难题。

过去数十年，科学家普遍认为肝脏修复主要依赖于现存肝细胞的增殖。然而，临床观察显示，即使肝细胞增殖活跃，许多患者的坏死区域仍无法闭合，最终走向器官衰竭。这一矛盾提示：肝脏再生可能存在未知的“第二引擎”。

颠覆性发现：ANXA2⁺细胞——肝脏再生的“急救先锋”

 

多模态技术：绘制肝脏再生的分子地图

研究团队采用跨物种多模态研究策略，整合单核RNA测序 (snRNA-seq) 、空间转录组学、四维活体显微成像等尖端技术，首次在人类及小鼠ALF模型中全景解析肝脏再生动态。

单细胞精度：通过分析超10万个肝细胞基因表达谱，锁定坏死边缘的ANXA2⁺细胞亚群。

时空追踪：活体显微技术捕捉到ANXA2⁺细胞在损伤后36-42小时启动迁移，形成“细胞屏障”包围坏死区。

跨物种验证：人类与小鼠模型中，该细胞形态高度相似，均呈现出膜皱褶、片状伪足等迁移特征。

 

机制揭秘：迁移而非增殖主导坏死闭合

研究团队通过一系列精巧实验，揭示了ANXA2⁺细胞的三重核心功能（见图1）：

动态封锁：ANXA2⁺细胞通过主动迁移填补坏死边缘，物理性隔离毒性物质扩散。

协同修复：与免疫巨噬细胞、星状细胞联动，重塑损伤微环境，为后续再生铺路。

功能转化：迁移至坏死区的细胞可表达修复相关基因，直接参与组织重建。

图1：描绘了ANXA2⁺肝细胞在急性肝衰竭中的定位特征和修复作用。这类细胞会聚集在中央静脉周围的坏死区域形成损伤修复屏障，推动肝脏再生

 

关键证据链

基因敲除实验：抑制ANXA2表达后，小鼠伤口闭合速度下降40%，坏死面积扩大2.3倍。

谱系追踪：ANXA2⁺细胞源自成熟肝细胞，而非胆管细胞转分化。

临床样本验证：ANXA2⁺细胞在ALF中的修复机制为未来研究提供两大突破方向。

临床转化：从实验室到病床的变革之路

 

现有疗法的革命性补充

当前ALF治疗集中于解毒（如NAC）和支持治疗，但对晚期患者收效甚微。ANXA2⁺机制的发现提供了两大突破方向：

早期干预：通过增强ANXA2⁺细胞活性，延长治疗时间窗，避免病情恶化至移植阶段。

晚期逆转：直接注射工程化ANXA2⁺细胞或激活内源性细胞迁移，闭合顽固性坏死灶。

 

药物开发新靶点

研究团队已启动ANXA2激动剂筛选计划。初步实验显示，过表达ANXA2可使小鼠肝损伤恢复时间缩短30%。此外，调控迁移相关通路（如Rho GTP酶、整合素信号）的小分子化合物亦进入研发管线。

 

技术外溢：多模态方法的行业重塑

本研究采用的多模态技术组合，为复杂器官再生研究树立了新标杆。例如，空间转录组学可精确定位细胞功能区域，活体成像实现动态追踪——这些技术已吸引药企巨头投资，用于加速肝病药物筛选。

 

临床转化相关问题

免疫交互：ANXA2⁺细胞如何与巨噬细胞、星状细胞通信？靶向三方互作能否提升疗效？

慢性肝病适用性：在肝炎、肝癌等慢性损伤中，ANXA2⁺细胞是否被抑制或功能异常？

肿瘤风险：迁移性细胞是否具备癌变潜能？需长期追踪安全性。

ANXA2⁺与SOX9⁺肝细胞：SOX9⁺肝细胞在肝脏再生中的作用是否比ANXA2⁺更重要？两者在肝脏修复中的作用尚需进一步比较和确认。

结语：改写生命终章的希望之光

ANXA2⁺迁移性肝细胞的发现，不仅让科学家重新理解了肝脏的再生机制，更让无数濒临绝境的患者看到了曙光。正如Hong-Min Ni教授所言：“这只是一个起点。未来，将会解锁更多器官的自愈密码，让移植成为历史。”在科学与人文的交汇处，一场关于生命韧性的革命正悄然来临。

引证本文

Nguyen K, Ding WX, Ni H-M. Multimodal decoding of human liver regeneration uncovers novel ANXA2⁺ migratory hepatocytes for wound healing. eGastroenterology 2025;3:e100205.

https://doi.org/10.1136/egastro-2025-100205

Tags： eGastroenterology：肝衰竭患者的希望——新型ANXA2⁺肝细胞改写肝脏再生规则