首页 > 医疗资讯/ 正文
《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》(以下简称“2022年版指南”)将慢性HBV感染自然史仍分为4期,但分期名称及具体标准较2019年版以及美国、欧洲、亚太肝病学会的相关指南有所调整,具体分为:HBeAg阳性慢性HBV感染(免疫耐受期)、HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)(免疫清除期)、HBeAg阴性慢性HBV感染(免疫控制期)及HBeAg阴性CHB(再活动期)。在HBV感染者中,存在ALT和HBV DNA水平不符合以上4期分类标准的慢性HBV感染灰区(GZ),也被称为不确定期。血清HBV RNA作为共价闭合环状DNA(cccDNA)的直接转录产物,其本质为核衣壳内逆转录的前基因组RNA(pgRNA),可作为反映肝内cccDNA数量、遗传组成及其转录活性的新型HBV标志物,在判断慢性HBV感染自然史方面具有重要临床价值。然而,目前尚缺乏基于2022年版指南标准,针对慢性HBV感染自然史不同阶段HBV RNA水平分布状况的研究。本研究依据2022年版指南,对306例未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者在不同自然史阶段的HBV RNA水平进行分析,明确其特点及其与血清HBV DNA、HBsAg的相关性。
1资料与方法
1.1 研究对象
本研究为横断面研究,选取2023年1月—2024年6月于本院感染性疾病/肝病科就诊的慢性HBV感染者,根据2022年版指南诊断标准,纳入以下分期患者:HBeAg阳性慢性HBV感染者、HBeAg阳性CHB患者、HBeAg阴性慢性HBV感染者、HBeAg阴性CHB患者,以及HBeAg阳性慢性HBV感染不确定期和HBeAg阴性慢性HBV感染不确定期的患者。HBeAg阳性慢性HBV感染不确定期定义为:HBV DNA≤2×107 IU/mL且ALT水平正常的HBeAg阳性感染者;HBeAg阴性慢性HBV感染不确定期定义为:HBV DNA为阳性且ALT水平正常的HBeAg阴性感染者。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准:HBsAg阳性≥6个月、未接受抗病毒治疗且年龄在18~70岁的慢性HBV感染者。排除标准:合并HAV、HCV、HEV或HIV感染者;合并遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、酒精性肝病等其他肝脏疾病患者;合并HBV相关肝癌及其他器官肿瘤患者。
1.3 研究方法
1.3.1 资料收集
收集所有患者的年龄、性别等一般资料,以及HBV血清学标志物、高敏HBV DNA定量、高敏HBV RNA、肝生化学、血常规、影像学等检查指标数据。
1.3.2 肝功能和HBV病毒学指标检测
采用常规生化分析仪检测肝功能,ALT正常值上限设定为40 U/L。采用RNA实时荧光恒温扩增检测技术(上海仁度生物科技有限公司,中国),对血清高敏HBV RNA进行定量检测,定量值下限(LLQ)为<100 copies/mL。采用罗氏公司(瑞士巴塞尔)COBAS TaqMan系统实时聚合酶链反应技术(Roche,瑞士)对高敏HBV DNA进行定量检测,LLQ为<20 IU/mL。采用i2000化学发光免疫分析仪(Abbott,美国)和Abbott试剂对HBsAg和HBeAg等HBV血清学标志物进行定量检测。
2结果
2.1 一般资料和血清HBV RNA水平的比较
共纳入HBV感染者306例,其中HBeAg阳性慢性HBV感染者29例,HBeAg阳性CHB患者107例,HBeAg阴性慢性HBV感染者18例,HBeAg阴性CHB患者60例;此外,HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染的不确定期患者分别为7例和85例。
HBV RNA中位值在HBeAg阳性慢性HBV感染者中最高,在HBeAg阴性慢性HBV感染者中最低。Kruskal-Wallis H检验结果显示,6组间血清HBV RNA水平差异有统计学意义(H=830.770,P<0.001)(表1)。进一步分析表明,HBeAg阳性的慢性HBV感染组与CHB组HBV RNA水平无统计学差异(P=0.107),但与HBeAg阴性慢性HBV感染和CHB组之间的差异均有统计学意义(P值均<0.001)。此外,HBeAg阳性的慢性HBV感染者与不确定期感染者HBV RNA水平差异有统计学意义(Z=-3.711,P<0.001),HBeAg阴性的慢性HBV感染者与不确定期感染者HBV RNA水平差异亦有统计学意义(Z=-2.436,P=0.014)(图1)。
注: IT(e+),HBeAg阳性慢性HBV感染;IA(e+),HBeAg阳性CHB;IC(e-),HBeAg阴性慢性HBV感染;IA(e-),HBeAg阴性CHB;GZ-A,HBeAg阳性慢性HBV感染不确定期;GZ-B,HBeAg阴性慢性HBV感染不确定期。
图1 不同阶段患者血清HBV RNA水平比较
2.2 血清HBV RNA与HBV DNA、HBsAg相关性分析
Spearman相关性分析结果显示,所有HBV感染者中,HBV RNA水平与HBV DNA水平强相关(r=0.92,P<0.001),与HBsAg中度相关(r=0.67,P<0.001)(图2a、b)。亚组分析显示,HBeAg阳性者中,HBV RNA水平与HBV DNA水平(r=0.68,P<0.001)及HBsAg水平(r=0.61,P<0.001)中度相关(图2c、d);HBeAg阴性者中,HBV RNA水平与HBV DNA水平强相关(r=0.84,P<0.001),与HBsAg弱相关(r=0.31,P<0.001)(图2e、f)。
注: a、b,所有慢性HBV感染者;c、d,HBeAg阳性者;e、f,HBeAg阴性者。
图2 纳入患者血清HBV RNA与HBV DNA、HBsAg的相关性分析
2.3 不同ALT水平的HBeAg阳性慢性HBV感染者血清HBV RNA水平分层比较
在HBeAg阳性慢性HBV感染者(ALT水平正常,即<40 U/L)中,将ALT≤30 U/L的男性和ALT≤19 U/L的女性患者分为A组(n=16),ALT>30 U/L的男性及ALT>19 U/L的女性患者分为B组(n=13)。A、B组及HBeAg阳性CHB患者的血清HBV RNA水平分别为7.8(7.6~8.0)、7.6(7.4~8.0)和7.4(6.4~7.9)log10 copies/mL,3组间差异有统计学意义(P<0.001)。两两比较结果显示,A组HBV RNA水平明显高于B组(P<0.001)及HBeAg阳性CHB组(P=0.001),B组与HBeAg阳性CHB组比较无统计学差异(P>0.05)(图3)。
图3 不同ALT水平的HBeAg阳性慢性HBV感染者及HBeAg阳性CHB患者血清HBV RNA水平比较
3讨论
慢性HBV感染自然史的划分主要依据病毒学、生物化学及组织学特征进行综合评估。美国肝病学会(AASLD)指南中4个时期对应的HBV DNA水平分别为>106 IU/mL、>2×104 IU/mL、<2×103 IU/mL和>2×103 IU/mL,而2022年版指南中4个时期对应的HBV DNA水平分别为>2×107 IU/mL、阳性、阴性和阳性。目前,关于慢性HBV感染不同自然史分期HBV RNA状况的研究多参照美国肝病学会指南的分期标准,尚未有基于我国指南标准对慢性HBV感染自然史分期HBV RNA状况的分析。
一项针对1 409例未经治疗的北美慢性HBV感染者的研究,根据HBeAg状态、HBV DNA和ALT水平进行自然史分期,并检测各分期的HBV RNA水平。该研究将HBV DNA≥105 IU/mL且ALT水平正常的HBeAg阳性感染者纳入HBeAg阳性慢性HBV感染,将HBV DNA≥105 IU/mL且ALT水平升高的HBeAg阳性感染者纳入HBeAg阳性CHB,将HBV DNA≤104 IU/mL且ALT水平正常的HBeAg阴性感染者纳入HBeAg阴性慢性HBV感染;而将HBV DNA>104 IU/mL且ALT水平升高的HBeAg阴性感染者纳入HBeAg阴性CHB。此外,将HBV DNA<105 IU/mL的HBeAg阳性HBV感染者定义为HBeAg阳性不确定期[indeterminant HBeAg positive,IND(e+)],将HBV DNA>104 IU/mL且ALT水平正常的HBeAg阴性感染者定义为高HBV DNA水平HBeAg阴性不确定期[indeterminant HBV DNA high HBeAg negative,IND(e-)DNA‐H]。血清HBV RNA水平在HBeAg阳性慢性HBV感染[7.3(6.2~7.6) log10 U/mL]、HBeAg阳性CHB[7.1(6.3~7.7) log10 U/mL]、HBeAg阴性CHB[3.6(3.0~4.7) log10 U/mL]及HBeAg阴性慢性HBV感染者[1.3(0.2~1.9) log10 U/mL]中依次下降;IND(e+)感染者的血清HBV RNA水平[3.1(2.0~3.7) log10 U/mL]低于HBeAg阳性慢性HBV感染者和HBeAg阳性CHB患者;IND(e-)DNA‐H感染者的HBV RNA水平[2.9(2.3~3.4) log10 U/mL]介于HBeAg阴性慢性HBV感染者与HBeAg阴性CHB患者之间。本研究亦得出一致的结论,各分期所对应的血清HBV RNA水平分别为7.5(7.4~7.9) log10 copies/mL、7.4(6.4~7.9) log10 copies/mL、4.5(3.0~5.7) log10 copies/mL和1.0(1.0~2.0) log10 copies/mL,且HBeAg阳性慢性HBV感染不确定期感染者的血清HBV RNA水平[3.9(3.7~5.7) log10 copies/mL]低于HBeAg阳性慢性HBV感染者和HBeAg阳性CHB患者;HBeAg阴性慢性HBV感染不确定期感染者的HBV RNA水平[2.0(1.0~3.0) log10 copies/mL]介于HBeAg阴性慢性HBV感染者与HBeAg阴性CHB患者之间。血清HBV RNA联合其他病毒学标志物对慢性HBV感染自然史的研究具有一定价值,但其是否能作为自然史分期的指标仍需进一步探讨。
本研究发现,在所纳入HBV感染者中,血清HBV RNA与HBV DNA呈强相关性(r=0.92,P<0.001),与HBsAg呈中度相关(r=0.67,P<0.001);在HBeAg阳性或阴性者中HBV RNA与HBV DNA呈中度或强相关(HBeAg阳性:r=0.68,P<0.001;HBeAg阴性:r=0.84,P<0.001);在HBeAg阳性者中,血清HBV RNA与HBsAg呈中度相关(r=0.61,P<0.001),而HBeAg阴性者的HBV RNA与HBsAg相关性较弱(r=0.31,P<0.001)。血清中的HBsAg可来源于cccDNA或整合的HBV DNA。HBeAg阳性者的HBsAg主要来源于cccDNA,而HBeAg阴性感染者的HBsAg主要来源于整合的HBV DNA。一项针对366例未经治疗的HBeAg阳性感染者的研究发现,血清HBV RNA水平与HBV DNA密切相关(r=0.72,P<0.001),与HBsAg呈中度相关(r=0.54,P<0.001);在122例HBeAg阴性者中,血清HBV RNA水平与HBV DNA也密切相关(r=0.78,P<0.001),但与HBsAg的相关性较弱(r=0.19,P=0.04)。近期一项研究对122例未经治疗的CHB患者进行了血清HBV RNA检测,并比较了肝组织学HBV复制指标与血清HBV RNA水平的相关性,结果显示,HBeAg阳性患者的血清HBV RNA水平与肝内及血清病毒标志物(前基因组RNA、cccDNA、HBV DNA及HBsAg)均呈正相关;而在HBeAg阴性患者中,血清HBV RNA与肝组织前基因组RNA(r=0.77,P<0.001)、cccDNA转录活性(r=0.78,P<0.000 1)及血清HBV DNA(r=0.81,P<0.000 1)相关性较强,但与HBsAg水平无显著相关性。外周血HBsAg可来源于宿主基因组中整合的病毒序列,这一来源削弱了其在预测cccDNA水平和转录活性方面的临床价值。
本研究根据相关文献,将血清ALT水平的正常值上限定为40 U/L。ALT水平高于正常值上限或肝活检表现为显著炎症是慢性HBV感染者进行抗病毒治疗的重要指征。然而,既往研究显示,ALT水平正常的HBV感染者存在中度肝纤维化(占比23.2%),存在显著肝脏炎症(占比20.8%)。因此,即使ALT处于正常水平,慢性HBV感染者仍可能存在肝损伤。2002年,有学者提出更新后的ALT上限(男性为30 U/L,女性为19 U/L)在识别肝脏炎症方面具有更高的敏感性,更易于发现轻度脏组织学病变的患者。2006年,美国肝病专家建议将ALT水平正常值上限调整为30 U/L(男性)和19 U/L(女性)。本研究根据ALT水平,对HBeAg阳性慢性HBV感染者(ALT<40 U/L)进一步划分,结果显示,ALT>30 U/L的男性及ALT>19 U/L的女性感染者的血清HBV RNA水平显著低于ALT≤30 U/L的男性及ALT≤19 U/L的女性感染者。此外,ALT水平处于正常高值的HBeAg阳性慢性HBV感染者的血清HBV RNA水平与HBeAg阳性CHB患者相似,提示二者的自然史更为接近。这一结果与目前CHB相关指南或共识中建议对该类患者进行抗病毒治疗的推荐意见一致。
综上所述,本研究依据2022年版指南,对慢性HBV感染自然史不同阶段未经抗病毒治疗感染者的血清HBV RNA水平进行分析,结果显示,HBV RNA水平在未经抗病毒治疗的慢性HBV感染自然史不同阶段存在显著差异。血清HBV RNA与HBV DNA呈强相关性,而与HBeAg阳性或阴性者的HBsAg水平分别呈中度或弱相关性。在HBeAg阳性慢性HBV感染(免疫耐受期)中,ALT>30 U/L的男性及ALT>19 U/L的女性感染者的血清HBV RNA水平处于免疫耐受期和免疫清除期的过渡阶段,这一发现在临床实践具有重要指导意义,应予以充分重视。
全文下载
https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp50407
- 搜索
-
- 1000℃李寰:先心病肺动脉高压能根治吗?
- 1000℃除了吃药,骨质疏松还能如何治疗?
- 1000℃抱孩子谁不会呢?保护脊柱的抱孩子姿势了解一下
- 1000℃妇科检查有哪些项目?
- 1000℃妇科检查前应做哪些准备?
- 1000℃女性莫名烦躁—不好惹的黄体期
- 1000℃会影响患者智力的癫痫病
- 1000℃治女性盆腔炎的费用是多少?
- 标签列表
-
- 星座 (702)
- 孩子 (526)
- 恋爱 (505)
- 婴儿车 (390)
- 宝宝 (328)
- 狮子座 (313)
- 金牛座 (313)
- 摩羯座 (302)
- 白羊座 (301)
- 天蝎座 (294)
- 巨蟹座 (289)
- 双子座 (289)
- 处女座 (285)
- 天秤座 (276)
- 双鱼座 (268)
- 婴儿 (265)
- 水瓶座 (260)
- 射手座 (239)
- 不完美妈妈 (173)
- 跳槽那些事儿 (168)
- baby (140)
- 女婴 (132)
- 生肖 (129)
- 女儿 (129)
- 民警 (127)
- 狮子 (105)
- NBA (101)
- 家长 (97)
- 怀孕 (95)
- 儿童 (93)
- 交警 (89)
- 孕妇 (77)
- 儿子 (75)
- Angelababy (74)
- 父母 (74)
- 幼儿园 (73)
- 医院 (69)
- 童车 (66)
- 女子 (60)
- 郑州 (58)