小细胞肺癌（SCLC）是最具致死性的肺癌类型，其特征表现为从化学治疗敏感性迅速演变为耐药性，且治疗选择有限。然而，这种演变的内在机制尚不清楚。

2025 年 5 月 20 日，中山大学王军舰，张健和暨南大学陆小云共同通讯在PNAS在线发表题为“Phase separation of RXRγ drives tumor chemoresistance and represents a therapeutic target for small-cell lung cancer”的研究论文。该研究揭示，视黄醇X受体γ（RXRγ）在耐药性SCLC肿瘤中特异性过表达，并作为驱动SCLC化学治疗耐药的关键因子。

RXRγ在细胞核内与LSD1形成相分离液滴，该现象显著增强RXRγ介导的基因转录活性，通过重编程基因表达促进肿瘤干性和转移能力，最终导致SCLC化学治疗耐药。反之，RXRγ拮抗剂可破坏RXRγ-LSD1相互作用，降低二者在靶基因位点的结合，从而显著抑制RXRγ靶基因网络的表达。在多种临床前SCLC模型中，RXRγ拮抗剂能有效抑制肿瘤生长和转移，并恢复SCLC对化学治疗的敏感性，显著延长小鼠模型的生存期。因此，本研究通过相分离机制确立了RXRγ在SCLC中的关键作用，并证明其可作为这一致命疾病的潜在治疗靶点。

治疗诱导的耐药性仍是癌症治疗领域面临的重大挑战，也是实现持久疗效的主要障碍。肿瘤细胞通过内在或诱导的细胞可塑性**驱动的表型转换逃避治疗并导致疾病复发。癌症干细胞（CSCs）作为一种高可塑性细胞状态，使肿瘤细胞能够快速适应微环境变化。越来越多的证据表明，具有自我更新和异常分化特征的CSCs对标准癌症治疗表现出固有耐药性。治疗后残留的CSCs可促进肿瘤再生并增强疾病侵袭性。然而，关于癌细胞从化疗敏感状态向耐药状态转变过程中获得和维持CSC特性的分子机制仍不清楚。

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌病例的15%，是一种难治性神经内分泌癌。其特征表现为治疗选择有限、早期转移、化疗耐药性快速发展和极差的生存率。自20世纪70年代以来，铂类化学治疗一直是SCLC一线治疗的基石。尽管初期对化疗具有较高的敏感性和应答率，但SCLC会迅速产生耐药性，常导致复发和不良预后，使患者面临有限的治疗选择。目前免疫治疗仅能带来有限的临床获益，且尚未有任何靶向治疗获批用于SCLC。因此，由于缺乏克服化疗耐药的有效策略，SCLC患者的5年生存率不足5%。近期分子机制研究的进展为SCLC治疗带来了新机遇，针对MYC、DLL3、EZH2和LSD1的抑制剂正在进行临床试验评估。但关于驱动SCLC从化疗敏感状态转变为耐药状态的具体因素仍知之甚少。识别可成药靶点并开发克服耐药性的药理学策略迫在眉睫。

与LSD1的相互作用促进RXRγ相分离并改变SCLC细胞的转录组（图片源自PNAS）

视黄醇X受体（RXRs）亚型RXRα、β和γ（基因名分别为RXRA、RXRB和RXRG）是核受体（NR）超家族成员，具有保守的配体结合结构域和内源性配体。RXRα和RXRβ在多种组织中广泛表达，调控发育、代谢和生化功能等重要生物学过程，已成为治疗神经系统疾病、糖尿病和癌症的潜在靶点。多项研究证实RXRα和RXRβ在多种癌症中发挥抑癌作用。选择性RXRs激动剂贝沙罗汀已被FDA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤治疗。值得注意的是，RXRγ与RXRα/β相比具有独特的组织表达谱，可能执行不同的生理功能。RXRγ在肌肉和脑组织中高表达，功能研究表明其对少突胶质细胞分化和髓鞘修复至关重要，可能是中枢神经系统再生治疗的潜在靶点。

与其他RXRs类似，RXRγ能以异源或同源二聚体形式结合特定DNA应答元件，激活靶基因转录并调控多种生理病理过程。RXRγ缺陷小鼠表现出相对正常的健康和生育能力，结合其成药性特征，提示RXRγ可能是理想的治疗靶点。最近两项研究显示RXRγ在视网膜母细胞瘤细胞增殖中起关键作用，并能激活黑色素瘤中的神经嵴干细胞（NCSC）转录程序。然而，RXRγ在人类肿瘤细胞中的表达和功能仍鲜有研究。本研究发现RXRγ在SCLC患者肿瘤组织中（尤其是化疗耐药肿瘤中）显著过表达。通过功能获得和缺失实验，作者证实RXRγ是驱动SCLC肿瘤干性和化疗耐药的关键因子。RXRγ拮抗剂可抑制**癌症干性基因**和促转移基因表达，在体外和体内实验中均能诱导肿瘤细胞死亡并克服耐药性。这些发现揭示了RXRγ在晚期SCLC中未曾预料的重要作用，凸显其作为治疗靶点的潜在价值。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2421199122

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