研究背景

Richter转化（RT，Richter transformation，也称Richter综合征）是指慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者发生侵袭性淋巴瘤，最常见为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 或霍奇金淋巴瘤 (HL)，CLL患者中 RT 的发生率为2%-10%。接受化疗免疫治疗(如R-CHOP)的RT患者预后不佳，总缓解率(ORR) <40%，中位总生存期为6-8个月。靶向治疗具有改善预后的潜力，但迄今为止在该实体中进行的前瞻性研究很少。

先前的报告表明，检查点抑制剂、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和PI3K抑制剂的单药治疗有效，但样本量有限，可以假设，对于初治或既往接受过不超过一线 RT 靶向治疗的 RT 患者，替雷利珠单抗联合泽布替尼可能是诱导缓解的有效策略。

这里，我们展示了一项由研究者发起的国际2期RT1试验的数据，在该试验中，PD-1抑制剂tislelizumab与BTK抑制剂zanubrutinib联合治疗RT患者，目的是将6个周期后的ORR与预先指定的基准40%进行比较。

研究方法

RT1是一项研究者发起的前瞻性、开放标签、多中心2期研究(NCT04271956)，于2020年2月至2023年1月在12个研究中心招募患者。纳入既往接受≤1线RT治疗的RT患者。

患者在每个周期的第1天静脉注射固定剂量200mg的tislelizumab。在首次输注tislelizumab之前，如果研究者认为有指示，除了口服或静脉注射糖皮质激素外，还允许使用抗组胺药和扑热息痛的预用药。第一次输注时间超过60分钟，随后的输注时间超过30分钟。Zanubrutinib从第1天起以固定剂量160 mg口服，每天两次。

诱导期包括6个治疗周期，随后是另外6个周期的巩固期。12个周期后达到缓解或疾病稳定的患者可根据研究者的判断继续接受替雷利珠单抗+泽布替尼维持治疗。

研究终点

主要终点为诱导治疗结束后（6个周期后）的中期分期时，全分析集（FAS）中接受至少2个周期研究治疗（包括周期3至少给药1次）的患者的ORR。

次要终点包括巩固治疗后的ORR、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期、至下次治疗时间 (TTNT) 和安全性。

研究结果

在2020年2月11日至2023年1月2日期间，对65名患者进行了筛查，其中59名患者入组。其中，2名患者因死亡(1名患者)和撤回同意(1名患者)而未接受研究药物治疗，9名患者在前两个周期内因原发性进展性疾病(3名患者)、死亡(1名患者)、不良事件(4名患者)和未遵守规定(1名患者)而停止研究治疗。根据研究方案，48例患者接受了至少两个周期的研究治疗，包括在第三周期至少一次给药，构成分析人群(图1)。

基线特征

中位年龄为67岁(45-82岁)，男性29例(60.4%)，女性19例(39.6%)(表1)。22例(45.8%)患者ECOG评分为1及以上， CIRS中位评分为4分(0-17)。入组时的中位LDH为。16例(34.8%)患者携带del(17p)/TP53mut，而29例(70.7%)患者携带未突变的IGHV。根据慢性淋巴细胞白血病国际预后指数(CLL- IPI)， 25例(64.1%)患者为高危或极高危CLL, 11例(28.2%)为中危，3例(7.7%)为低危。16例(42.1%)患者检测到复杂核型(≥3个畸变)。DLBCL-RT患者46例(95.8%)，HL-RT患者2例(4.2%)。在26例(54.2%)通过免疫球蛋白重链重排分析评估克隆相关性的患者中，所有病例报告与CLL有克隆相关性。对15例放疗患者的DLBCL亚型进行评估;非生发中心B细胞(GCB)型14个，GCB型1个。Ki-67指数中位数为70%(四分位间距(IQR) 50-80%)。总体而言，36例(75.0%)患者曾接受过CLL靶向治疗，包括化学免疫治疗(CIT;25例患者)和靶向药物(32例患者)以及既往同种异体干细胞移植(SCT)的3例患者。在既往接受靶向治疗的患者中，24例患者既往接受过BTK抑制剂治疗，22例患者既往接受过BCL-2抑制剂治疗，2例患者既往接受过BTK + BCL-2抑制剂联合治疗(表1)。12例(25.0%)患者为未接受治疗的CLL。10例患者(20.8%)既往接受过RT靶向治疗，包括R-CHOP方案，1例既往接受伊鲁替尼治疗。共有38例(79.2%)患者此前未接受过RT靶向治疗。

截止到2023年5月2日，19例患者仍在接受治疗(图2)。总体中位观察时间为13.9个月(IQR 8.7-22.2)，存活患者的中位观察时间为12.0个月(IQR 8.4-22.1)。tislelizumab的治疗周期中位数为9 (IQR 4-23)，zanubrutinib的治疗周期中位数为11 (IQR 5-25)。

疗效终点 

48例患者中有28例对诱导治疗有反应，ORR为58.3% (95% CI 43.2-72.4)，其中9例(18.8%)完全缓解，19例(39.6%)部分缓解，通过拒绝预先设定的40%的零假设，达到了研究的主要终点(P = 0.008)(图1)。6例(12.5%)患者SD，14例(29.2%)患者PD。根据改进的lugano标准评估的ORR与根据iwCLL标准评估的ORR一致。未达到DOR中值;6个月DOR率为70.6% (95% CI 51.0-90.2;Fig.3a)。中位PFS为10个月(95% CI 3.8-16.3)， 12个月生存率为46.9% (95% CI 29.4-64.5;Fig.3b)。中位总生存期未达到(12个月总生存率74.7%，95% CI 58.4-91.0)(Fig.3c)。所有死亡均与疾病进展有关。中位TTNT(定义为开始下一条治疗线并排除死亡的时间)为17.9个月(12个月TTNT率58.5%，95% CI 40.7-76.4)，如果定义为开始下一条治疗线或死亡的时间，则为12.5个月(12个月TTNT率50.2%，95% CI 32.2-68.1)。48例患者中有3例在12个周期后仍未达到巩固结束。其余45例患者的ORR为46.7% (95% CI 31.7-62.1)，其中10例患者完全缓解(22.2%)，11例患者部分缓解(24.4%)，3例患者病情稳定(6.7%)，3例患者病情进展(6.7%)，18例患者数据缺失(40.0%，其中16例患者在达到巩固结束前停止治疗)。

方案后治疗包括21例 (50.0%) 免疫化疗、7例 (16.7%) BTK/BCL-2抑制和8例 (19.0%) 异基因SCT。SCT 作为巩固治疗在2例部分缓解患者中进行，作为挽救治疗在5例疾病稳定或疾病进展（1例缺失缓解）患者中进行。

评估的基线临床、血清学或基因组特征均与缓解或无缓解均无显著相关性。在单变量分析中，与 PFS 较短显著相关的因素为存在重度全身症状、ECOG > 0、LDH、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白 (>3.5mg/l)。较短的总生存期与Binet C、年龄、严重全身症状、LDH、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白 (>3.5mg/l) 相关。较短的 DOR 与存在Binet C、LDH、TP53缺失和/或突变、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白相关。

既往未接受过 RT 治疗的患者的 ORR 为57.9%，既往接受过 RT 治疗的患者的 ORR 为60.0%。既往未接受 RT 治疗的患者12个月 PFS 率为43.5%，既往接受 RT 治疗的患者12个月 PFS 率为60.0%。

既往未暴露于 BTK 抑制剂的患者的 ORR 为69.6%，既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者 ORR 为48.0%。既往未接受过 BTK 抑制剂治疗的患者的12个月 PFS 率为58.3%，既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者为37.2%。

事后分析纳入所有59例入组患者，包括未接受至少2个周期研究治疗的患者（ITT人群），结果 ORR 为47.5%；2例 HL 患者均获得了部分缓解。所有入组患者的中位 PFS 为6.7个月，12个月率为39.5%，未达到中位OS（12个月OS率为65.7%），中位 TTNT 为17.9个月（12个月 TTNT 率55.4%）。

安全性

安全性分析纳入所有57例接受至少一剂任何研究药物的患者。共有56例 (98.2%) 患者在随访期内至少发生一起≥1级不良事件。随访期内最常见的任何级别不良事件为胃肠系统疾病 (56.1%)，包括腹泻 (28.1%) 和恶心 (17.5%)；全身性疾病 (52.6%)，包括发热 (19.3%)、外周水肿 (17.5%)、水肿 (8.8%) 和疲乏 (8.8%)；血液及淋巴系统疾病 (47.4%)，包括贫血 (19.3%)。中性粒细胞减少 (21.1%) 和血小板减少 (19.3%) ；感染及侵染类疾病 (78.9%)，包括COVID-19(22.8%) 和尿路感染 (21.1%)。

研究结论

tislelizumab和zanubrutinib联合检查点和BTK抑制对RT患者是一种有效且耐受性良好的治疗策略。考虑到RT预后不良，RT1研究中的治疗反应和1年总生存率令人鼓舞。

参考文献

[1] Al-Sawaf O, Ligtvoet R, Robrecht S, et al. Tislelizumab plus zanubrutinib for Richter transformation: the phase 2 RT1 trial. Nat Med. 2024;30(1):240-248. doi:10.1038/s41591-023-02722-9.

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