WM的全口服方案

华氏球蛋白血症（WM）是一种惰性但无法治愈的B细胞肿瘤，有两条关键的生存通路：泛素蛋白酶体降解系统（UPS）和B细胞受体信号。BTK抑制剂伊布替尼抑制 BTK 信号传导，单药治疗新诊断WM（NDWM）和复发/难治WM（RRWM）可获得较高的客观缓解率（ORR），但无患者获得完全缓解（CR）。伊沙佐米靶向UPS，但联合利妥昔单抗时同样极少达到CR。

双重靶向 WM 的主要生存通路可能会增加缓解深度并改变 WM 的疾病发展史。《British Journal of Haematology》近日报告一项伊布替尼联合伊沙佐米治疗NDWM和RRWM的II期研究，ORR为76.2% (16/21)，虽然没有患者CR（主要终点），但中位无进展生存期（PFS）长达22.9个月，证实BTK抑制剂联合蛋白酶体抑制剂治疗WM值得进一步探索。

研究结果

NCT03506373是一项梅奥诊所开展的II期单臂研究，评估伊布替尼和伊沙佐米治疗WM患者的疗效、安全性和耐受性。关键纳入标准包括组织学确诊WM（NDWM或RRWM），以及根据第二届国际WM研讨会(International Workshop on WM)符合启动治疗的指征。允许纳入既往接受过伊布替尼治疗的患者，前提是在既往接受BTK抑制剂治疗期间未发生疾病进展。给予伊沙佐米4 mg口服，第1、8、15天；伊布替尼420 mg口服，每日1次，4周为1个周期；最多治疗24个周期。主要终点为CR率，次要终点包括ORR、至疾病进展时间(TTP)、总生存期(OS)和安全性。

研究共纳入24例患者，其中21例可评估CR率。中位年龄72岁(54~79岁)，71.4%为男性。入组时的中位ISSWM评分为1.0(0.0~3.0)。15例(71.4%)存在MYD88^L265P突变(mut)，6例(28.6%)存在CXCR4mut(4例无义突变，2例移码突变)，1例(4.8%)MYD88^L265P野生型患者同时存在CXCR4mut。包括NDWM 9例(42.9%)，RRWM 12例(57.1%)。RRWM患者既往中位接受过2线(1~4线)治疗；10例(83.3%)接受过利妥昔单抗治疗，4例(33.3%)接受过硼替佐米治疗，6例(50.0%)接受过烷化剂(苯达莫司汀或环磷酰胺)治疗；2例既往接受过伊布替尼治疗。

5例患者完成计划的2年治疗；16例未完成2年计划治疗的患者中，6例因不良事件停药，5例因疾病进展停药，2例因退出，3例因其他原因停药。最常见的不良反应为血液学和胃肠道不良反应。表1为AE。6例(29%)患者因不良反应导致伊沙佐米减量，1例(5%)患者因不良反应导致伊布替尼减量。

未发现与治疗相关的死亡。ORR为76.2% (n=16/21)，无患者达到CR，因此未达到主要终点；NDWM(77.8%)和RRWM(75%)患者的ORR相似(图1A)。

在最佳缓解时，中位血清IgM水平从2500 mg/dL（基线时）降低至756 mg/dL（0~4394 mg/dL)。对于完成24个周期治疗且在治疗结束时进行骨髓活检的5例患者，中位骨髓WM受累从40%下降至10%(0%~80%)。对于8例MYD88mut/CXCRwt患者，ORR为75.0%，此外CXCR4mut患者的ORR为83.3%（5/6，均≥PR)。

伊布替尼和伊沙佐米的中位治疗时间为15.6个月(2.4~24.2个月)，中位治疗时间为15(2~24)个周期。所有患者至缓解的中位时间为108.5天，至最佳缓解的中位时间为111天。存活患者的中位随访时间为25.7个月(9.5~53.4个月)。中位疾病进展时间(TTP)为22.9个月(图1B)，中位无进展生存期(PFS)为22.9个月(图1C)。

总结

该II期研究是首个评估时间限制性、全口服方案（伊布替尼联合伊沙佐米）治疗WM的研究，评估了伊布替尼和伊沙佐米在NDWM (n=9)和RRWM (n=12)中的疗效和安全性。21例可评价患者中，无CR患者，ORR为76.2%。中位治疗时间为15.6个月，中位随访时间为25.7个月，中位PFS为22.9个月。虽然未达到主要终点(任何时间的CR率)，且28.5%的患者因毒性停止治疗，但伊布替尼联合伊沙佐米使患者达到了有临床意义的ORR和PFS。

虽然伊布替尼联合伊沙佐米的PFS不如BR、BCD、BDR等方案，但ORR相似。WM的时间限制性治疗正日益成为临床试验的焦点，以尽量减少与持续治疗相关的经济和长期毒性（包括心血管毒性）。此外伊沙佐米联合其他BTK抑制剂或可进一步减少副作用。总的来说，BTK抑制剂联合蛋白酶体抑制剂治疗WM值得进一步研究。

参考文献

Parrondo RD, Dutta N, LaPlant BR, Elliott J, Fernandez A, Zimmerman A, et al. A phase II study of ibrutinib in combination with ixazomib in patients with Waldenström macroglobulinaemia. Br J Haematol. 2024;00:1–5.https://doi.org/10.1111/bjh.19320

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