去泛素化失调对癌症的生长至关重要。然而，26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基14（PSMD14）在三阴性乳腺癌（TNBC）进展中的作用尚待确定。

2025 年 5 月 9 日，华中科技大学李磊，刘春萍，逯翀和海南医科大学Hengyu Chen共同通讯在Science Advances在线发表题为“Targeting PSMD14 combined with arachidonic acid induces synthetic lethality via FADS1 m6A modification in triple-negative breast cancer”的研究论文。该研究通过功能获得和丧失实验表明，沉默PSMD14可显著减弱TNBC细胞在体外和体内的生长、侵袭和转移。而PSMD14的过表达则产生相反的结果。

从机制上讲，PSMD14通过降低SF3B4蛋白上的K63连接泛素化来使其去泛素化并稳定该蛋白。随后，SF3B4/HNRNPC复合物与FADS1 mRNA结合，并通过HNRNPC识别的FADS1 mRNA上的m6A位点促进靶mRNA中的外显子包含，从而上调FADS1的表达并激活Akt/mTOR信号传导。外源性花生四烯酸补充结合PSMD14敲低可诱导合成致死性，这在TNBC类器官（PDO）和TNBC患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中进一步得到证实。总体而言，我们的研究结果揭示了PSMD14在TNBC进展中的致癌作用，这表明其可能成为TNBC的潜在生物标志物和铁死亡介导的治疗策略。

乳腺癌是女性中发病率最高的恶性肿瘤，并且是全球第二大癌症相关死亡原因（1）。已发表的报告显示，2022年乳腺癌的新发病例估计为287,850例（占31%），而其导致的死亡占乳腺癌新发病例的15%。在所有乳腺癌亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）的预后最差，且总生存期（OS）最短。因此，进一步阐明与TNBC进展相关的潜在分子机制具有重要意义。

去泛素化在维持细胞稳态和正常功能中发挥关键作用。去泛素化酶（DUB）26S蛋白酶体非腺苷三磷酸酶调节亚基14（PSMD14），又称RPN11和POH1，是19S蛋白酶体亚基的重要组成部分。PSMD14通过调节蛋白质的去泛素化和稳定性，参与多种生物学过程，包括分化、细胞活力、多能性、自噬、DNA断裂反应和肿瘤进展。近年来，PSMD14在多种人类癌症中过表达，如肝细胞癌（HCC）、多发性骨髓瘤、食管鳞状细胞癌和乳腺癌（BC），且与患者的不良临床结局相关。PSMD14作为一种致癌基因，通过去泛素化不同的蛋白质底物来促进肿瘤进展。

模式机理图（图片源自Science Advances）

N6甲基腺苷（m6A）是真核RNA的一种常见修饰，指RNA分子腺嘌呤第六个氮原子的甲基化修饰。它参与mRNA的转录、加工、翻译和降解，以及细胞发育和分化，还有肿瘤进展。m6A修饰可以动态调节，由m6A甲基转移酶（writers）沉积的修饰片段，可被m6A去甲基酶（erasers）去除，并由m6A结合蛋白（readers）识别，通过调节其剪接、翻译或稳定性来决定mRNA的命运。值得注意的是，m6A修饰机制的可变剪接的生物学功能在肿瘤进展中发挥重要作用。HNRNPC是异质性核核糖核蛋白的成员，也被称为m6A修饰的“reader”，它调节RNA剪接序列的非特异性RNA输出、RNA表达和RNA稳定性，并在包括乳腺癌在内的多种癌症中发挥重要作用。然而，HNRNPC在TNBC进展中的潜在机制需要进一步探索。

铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡过程，是某些癌症的靶向易感性。脂质过氧化是铁死亡的基本机制。多不饱和脂肪酸（PUFAs）经常被脂氧合酶氧化，其生物合成途径在癌细胞铁死亡过程中发挥关键作用。同时，据报道，脂肪酸去饱和酶-1（FADS1）作为PUFAs代谢中的关键限速酶，将二高-γ-亚麻酸（DGLA）转化为花生四烯酸（AA），从而在介导铁死亡中发挥重要作用。

本研究中，我们使用多种体外和体内模型评估了PSMD14在TNBC恶性肿瘤中的致癌作用。此外，通过下拉、质谱和免疫共沉淀（Co-IP）实验验证了PSMD14/SF3B4/HNRNPC/FADS1信号轴，该轴通过激活Akt/mTOR途径加剧乳腺癌的进展。在敲低PSMD14后，FADS1的表达和不饱和脂肪酸的生成减少，从而降低了对铁死亡的敏感性。因此，外源性AA补充结合PSMD14缺失诱导了TNBC的合成致死性，这在患者来源的异种移植（PDX）/患者来源的类器官（PDO）模型中得到了验证。综上所述，我们的研究为TNBC患者提供了一种潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.adr3173

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