美罗培南为广谱的碳青霉烯类抗菌药物，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有较好的治疗效果，主要用于中重度细菌感染、混合性感染、多重耐药菌感染等。随着美罗培南在临床上的广泛应用，相关肝损伤的报道日益增加。药物性肝损伤（DILI）是临床上常见的严重药物不良反应之一，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。因此，本研究通过回顾性病例对照研究探讨美罗培南相关肝损伤（MRLI）的影响因素，尽早评估用药风险，优化美罗培南抗感染治疗方案，提高用药的安全性。

1资料与方法

1.1   研究对象

选取2018年1月—2022年12月于十堰市人民医院就诊并使用美罗培南的住院患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）用药前后有完整的肝脏生化检查；（3）用药前未发生DILI。排除标准：（1）其他引起肝功能异常的疾病，如脂肪肝、肝癌、病毒性肝炎、缺血/自身免疫性肝炎、酒精性肝病、恶性肿瘤等；（2）死亡病例；（3）临床资料不完整病例。 

1.2   研究方法

1.2.1   DILI的判定标准

根据《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》中DILI的判定标准，肝生化指标满足以下之一：（1）ALT≥5倍正常值上限（ULN）；（2）ALP≥2×ULN；（3）ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN。 

1.2.2   分组

对于满足DILI判定标准的病例，采用RUCAM评分系统评估肝损伤和美罗培南的因果关系。将RUCAM评分≥3分，因果关系评价结果为可能、很可能、极可能的病例作为病例组；未发生肝损伤的病例作为对照组。 

1.2.3   资料收集

根据纳入、排除标准，建立中国医院药物警戒系统（CHPS）检索方案，收集住院患者一般资料，包括性别、年龄、基础疾病、既往史、联合用药、住院时长等；实验室检查资料，包括ALT、AST、ALP、TBil、GGT、白蛋白、肌酐（CREA）、血小板计数（PLT）、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血红蛋白（HGB）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）等。 

2结果

2.1   CHPS检索病例

根据研究对象的纳入和排除标准，使用CHPS建立检索方案进行初步检索和筛选，对CHPS初步筛检的4 456例患者进行人工二次筛选，共纳入研究对象1 625例，发生MRLI病例62例，作为病例组；未发生肝损伤的病例1 563例，作为对照组，详见图1。

图1  纳入研究对象流程图

2.2   单因素分析

病例组男性、低蛋白血症、休克、入住ICU、合并脓毒症和合并肝、胆、心血管疾病比率，以及ALT、ALP、GGT、AST、CREA、PCT水平和住院天数均高于对照组，PLT水平低于对照组，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。其他指标如年龄、饮酒史、过敏史、WBC等在两组间差异均无统计学意义（P值均>0.05）。

2.3   多因素Logistic回归分析

以是否发生肝损伤为因变量，单因素分析中具有显著性的变量作为自变量，纳入多因素Logistic回归分析，男性（OR=2.080，95%CI：1.050～4.123）、入住ICU（OR=8.207，95%CI：4.094～16.453）、合并胆疾病（OR=8.240，95%CI：3.605～18.832）、ALP（OR=1.012，95%CI：1.004～1.019）、GGT（OR=1.010，95%CI：1.005～1.015）、PLT（OR=0.997，95%CI：0.994～0.999）为肝损伤的独立影响因素（P值均<0.05）（表2）。

2.4   建立Logistic回归方程

根据多因素Logistic回归分析结果，以性别、入住ICU、合并胆疾病、ALP、GGT、PLT 6个因素，建立逻辑回归方程：Logit（P）=0.732X₁+2.105X₂+2.109X₃+0.011X₄+0.010X₅－0.003X₆－5.896，其中X₁为性别；X₂为入住ICU；X₃为合并胆疾病；X₄为ALP；X₅为GGT；X₆为PLT。对Logistic方程进行等式变换，使X₁的回归系数为1，可得到联合预测因子表达式，Y_联合=X₁+2.876X₂+2.881X₃+0.015X₄+0.014X₅－0.004X₆。 

2.5   ROC曲线对MRLI的预测分析

分别以ALP、GGT、PLT和联合预测因子为检验变量构建ROC曲线，计算ROC曲线下面积（AUC）以评估其预测效能。联合预测因子以及ALP、GGT、PLT预测的AUC分别为0.837、0.589、0.637和0.595（表3）。与单一指标相比，联合预测的假阳性值和假阴性值较低，敏感度和特异度较高。因此，联合预测对MRLI发生风险具有较好的预测效果（图2）。 

图2  联合预测因子的ROC曲线

3讨论

本研究通过多因素Logistic回归分析得出，男性、入住ICU、合并胆疾病、ALP升高、GGT升高、PLT降低是MRLI的独立影响因素。 

性别对DILI的影响一直存在争议。林良沫等研究认为性别对伏立康唑引起的相关肝损伤没有显著性影响；杨雪敏等研究认为，女性是抗结核药物相关肝损伤的影响因素。但Zhong等和Lin等研究认为，男性发生DILI的风险高于女性，是DILI发生的影响因素。本研究发现男性是MRLI的影响因素。在使用美罗培南的患者中，男性发生肝损伤的风险是女性的2.08倍。研究显示疾病严重程度也是DILI的危险因素。Yu等在一项多中心回顾性研究中发现，入住ICU是替加环素发生DILI的危险因素。本研究发现患者入住ICU是MRLI的影响因素。临床上，入住ICU的患者病情较严重，更容易出现缺血缺氧再灌注损伤、免疫损伤、全身炎症反应等，这些可增加DILI发生的风险。多项研究表明，合并胆疾病是DILI的危险因素。Eder等研究发现，胆囊疾病、胆管结石会增加DILI发生的风险。魏倩等分析DILI的危险因素，结果显示，发生DILI的风险与胆囊疾病密切相关。本研究发现，合并胆疾病是MRLI的影响因素，与上述研究结果一致。美罗培南的胆汁排泄率约为25%，该药物或其代谢物需要通过胆道排泄，当机体胆管损伤时，可能引发炎症反应，直接波及肝组织，造成胆汁淤积和肝细胞损伤。MRLI多为胆汁淤积型肝损伤。胆汁淤积与ALP、GGT水平升高具有一定的关联性。吴雪娇等研究表明，ALP水平升高可增加DILI发生的风险。Lv等研究发现ALP是他克莫司引起DILI的影响因素。GGT是临床中常用的评价肝损伤程度和肝脏储备功能的生化指标，与DILI密切相关。朱玉菡等和贺毅等研究显示，GGT水平升高是诱发DILI的独立危险因素。本研究发现，ALP、GGT水平升高是MRLI的影响因素。ALP在体内随胆汁排泄，ALP水平升高提示患者存在肝胆排泄系统功能障碍。此外，ALP水平升高与氧化应激有关。肝脏在氧化应激状态下，导致氧自由基水平升高，机体抗氧化能力降低，体内的生物大分子如蛋白质、DNA、脂质等可能受到不可逆损伤，导致细胞死亡而引起肝损伤。这些都可能加重DILI发生的风险。GGT是体内氧化应激的标志物，与体内谷胱甘肽（GSH）代谢有关。GSH是一种主要的抗氧化剂，具有保肝作用。GGT对GSH的分解代谢可导致活性氧和自由基的产生。因此，GGT水平升高可能导致体内GSH水平降低，活性氧和自由基产生增加，增加DILI发生的风险。此外，根据ROC曲线中约登指数最大值计算得到GGT、ALP的最佳临界值分别为43.05 U/L、116.5 U/L。高于此临界值时，发生MRLI的风险增加。在应用美罗培南时，应密切监测ALP、GGT等肝功能指标。PLT与肝脏疾病的严重程度呈负相关，可作为评估DILI的重要指标。张昭君等和王巧玲等指出PLT水平降低是DILI发生的危险因素。此外，耿俊玲等报道，PLT水平升高是抗结核药物发生DILI的保护因素。本研究发现PLT水平降低是MRLI的影响因素。肝损伤导致PLT在体内合成减少，消耗增加。PLT的产生主要由血小板生成素（TPO）调节，而TPO主要由肝脏分泌。肝损伤时，TPO分泌减少，导致PLT生成减少。肝损伤继发的炎症反应也可以诱导内皮细胞受损消耗PLT，进一步引起PLT减少。因此，PLT可作为预测DILI风险的指标。根据ROC曲线分析，PLT的最佳临界值为148.5×10⁹/L。低于此临界值，MRLI发生的风险增加。在应用美罗培南时，密切观察患者的PLT指标，及时采取措施，降低DILI发生的风险。 

此外，一些研究显示，DILI的危险因素还有高龄、合并低蛋白血症、基线ALT水平等，与本研究结果有差异，这可能与使用药物的患者群体、使用药物的种类、剂型等有关。 

综上所述，本研究回顾性收集4年内使用美罗培南的住院病例数据，通过单因素分析和多因素Logistic回归分析发现男性、合并胆疾病、入住ICU、ALP升高、GGT升高和PLT降低是MRLI的独立影响因素，联合预测因子对MRLI发生风险具有较好的预测效果。此外，使用CHPS建立检索方案，设置住院患者年龄、入院时间、出院时间以及检查值，排除部分病例，初步筛选所需病例，提高了研究者工作效率。但本研究存在病例组样本量较少的局限性，结果可能存在偏倚。因此，研究结果还需大样本量以及使用其他医院数据集进行外部验证，以评估结果的准确性。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp50317

Tags： 临床研究｜美罗培南相关肝损伤的影响因素及其预测价值