心肌梗死等缺血性心脏病是全球范围内导致死亡的主要原因。由于成年哺乳动物心脏再生能力有限，心脏受损后的修复过程通常以纤维化瘢痕取代功能组织，从而严重影响心脏功能恢复，进而引发与心力衰竭相关的终末期心脏疾病。相比之下，新生儿心脏展现出强大的再生潜能，能够完全从心肌梗死和心尖切除等严重损伤中恢复。然而，心肌细胞的增殖和再生能力随着年龄增长迅速下降。深入研究心肌细胞增殖机制，对开发治疗心肌损伤所致心力衰竭的有效策略具有关键意义。

2025年3月27日，华中科技大学同济医学院附属协和医院夏家红教授、吴杰教授和乐章教授团队在Advanced Science期刊在线发表了题为“KLF1 Promotes Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration through Regulation of Wnt/β-catenin Signaling Pathway”的研究论文。该研究揭示了KLF1通过Wnt/β-catenin通路调控心脏损伤后心肌细胞增殖和心脏再生的新机制，为临床心肌梗死后的治疗提供了新的思路。

哺乳动物的心肌细胞在出生早期仍具有较强增殖能力，出生后第1天(P1)的小鼠心肌梗死后可通过心肌细胞增殖实现心肌再生，但该能力在出生后第7天(P7)急剧下降并在成年后(P56)丢失。基于此，研究团队首先分析了KLF1在乳鼠和成年小鼠心脏中的表达水平，发现P1小鼠心肌梗死后再生过程中，KLF1在心肌细胞中表达增加，而P56小鼠心肌梗死后KLF1在心肌细胞中表现为较低水平表达。这些结果提示，KLF1可能与心肌增殖和心脏再生有关。为了明确KLF1在心肌细胞增殖中的作用，研究团队利用AAV9在分离的P7小鼠心肌细胞中过表达KLF1，发现过表达KLF1的心肌细胞增殖能力显著增强。

为了揭示KLF1在心脏再生中的作用，研究团队构建了心肌细胞特异性KLF1敲除小鼠。动物实验发现在KLF1敲除乳鼠中，心脏受损后心肌细胞表现为肥大性生长，增殖能力显著下降。同时，KLF1敲除会导致新生小鼠心肌梗死后疤痕面积增加、心脏功能降低。

为了进一步探究KLF1在心肌梗死后的治疗价值，研究团队构建了成年小鼠心肌梗死模型，并利用AAV9介导的基因治疗策略靶向小鼠心脏，在成年小鼠心肌梗死后心肌细胞特异性过表达KLF1。研究发现，过表达KLF1可以减轻成年小鼠心肌梗死后的心脏肥大，促进心肌细胞增殖，减少心脏纤维疤痕的形成并显著提高心脏功能。

为了明确KLF1促进心肌细胞增殖和心脏再生的机制，研究团队利用RNA-seq和ATAC-seq联合分析，发现在成年小鼠心脏中，过表达KLF1可以在转录和表观遗传学水平促进细胞周期、细胞增殖和有丝分裂相关基因的表达，并显著上调Wnt/β-catenin信号通路。随后，在分离的心肌细胞和小鼠体内抑制Wnt/β-catenin信号通路阻断了KLF1促进心肌细胞增殖和心脏再生的作用。

综上所述，研究团队证明了KLF1是调控心肌增殖和心脏再生的关键因子，过表达KLF1可以显著激活Wnt/β-catenin信号通路，并在转录和表观遗传学水平调控细胞增殖相关基因的表达，促进成年小鼠心肌梗死后心脏的再生修复。这一研究对开发治疗心脏损伤所致心力衰竭的再生策略具有重要意义。

华中科技大学同济医学院附属协和医院夏家红教授、吴杰教授、乐章教授为该论文的共同通讯作者，华中科技大学同济医学院附属协和医院郝扬林博士、张曦博士后、冉栓博士为该文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、优青项目、面上项目、青年项目和中国博士后科学基金等项目的资助。

夏家红，二级教授、主任医师、现任华中科技大学同济医学院附属协和医院院长、移植免疫教研室主任，聚焦“心脏移植和移植免疫”和“终末期心脏病”的基础和临床转化研究，特别是心脏移植耐受诱导新策略和终末期心脏病治疗新靶点探索，先后在Cell、Immunity、Circulation、Science Immunology、Cell metabolism、Cellular & Molecular Immunology、Journal ofClinical Investigation，Advanced Science、Hepatology、Nature Communication等国际著名期刊发表研究论文，多项研究成果获国家专利授权。课题组有国家优青一名、海外优青一名、正教授3人，副教授7人，经费充足，研究方向成熟稳定，工作氛围轻松，待遇优厚，欢迎对心脏移植和移植免疫、心血管免疫有兴趣的优秀博士加入，课题组长及团队将为申请人提供专业的科研指导和长期的职业成长机会，期待加入！欢迎邮件联系：wujie426@hust.edu.cn

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202413964

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