免疫检查点抑制剂已经在多种恶性实体瘤的治疗中广泛应用，但并非所有人都能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，可能与肿瘤本身和患者自身情况有关，如肥胖。过去认为，肥胖是多种癌症的风险因素，其与慢性炎症状态、PD-1表达增加、T细胞耗竭和T细胞增殖能力下降等有关。但近年来有研究发现，肥胖患者使用免疫检查点抑制剂临床结局反而更好，这一现象被称为“肥胖悖论”。目前，关于“肥胖悖论”的研究仍比较有限。

近日，Cancer发表一项研究结果显示，在各种使用免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者中，相比于体重指数（BMI）正常（20~24.9 kg/m²）的患者，肥胖（BMI＞30 kg/m²）的患者5年死亡风险降低了30%。

截图来源：Cancer

本次研究使用了TriNetX全球协作网络数据库的数据，该数据库涵盖全球220家医疗保健中心的9600万人群数据。研究人员选取了2012年至2024年间，接受免疫检查点抑制剂治疗的各种实体瘤患者18434例（BMI正常队列和肥胖队列各9217例），包括头颈癌、肺癌、胃肠道癌、乳腺癌等。

研究结果显示，在所有癌种中，相比于BMI正常队列，肥胖队列1年总生存（OS）率（55.5% vs. 67.5%，P＜0.0001）、3年OS率（33.7% vs. 44.9%，P＜0.001）和5年OS率（25.5% vs. 36.2%，P＜0.001）均显著改善。相比于BMI正常队列，肥胖队列5年死亡风险显著降低了30%（HR=0.70，95%CI：0.67~0.73）。

▲接受免疫检查点抑制剂的所有癌种，BMI正常（绿色）和肥胖队列（紫色）5年OS率变化对比（图片来源：参考文献[1]）

安全性方面，相比于正常BMI队列，肥胖队列1年免疫相关不良反应（irAE）发生率更高（风险差值3.62%，OR=1.16，95%CI：1.10~1.24）。

在肺部/胸廓内恶性肿瘤、乳腺癌、胃肠道恶性肿瘤等不同癌症中，肥胖队列仍然普遍具有生存优势：

▲不同癌种的两个队列生存率和不良反应率情况（内容来源：参考文献[1]；图表制作：药明康德内容团队）

总之，这项研究结果表明，肥胖与各种恶性实体瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗后生存结局更好相关。可能的潜在机制是肥胖改变了基线时人体和肿瘤的代谢、免疫细胞功能和肿瘤微环境免疫细胞构成。

有趣的是，最近Nature Reviews Cancer发表了一篇题为《用脂肪对抗癌症》的研究亮点简述，介绍了一种通过脂肪操作移植（AMT）来抑制癌症进展的动物研究，发现调节修饰后的脂肪细胞具有治疗癌症的潜力。

截图来源：Nature Reviews Cancer

与腹部堆积用于储存能量的白色脂肪组织（WAT）不同，棕色脂肪组织（BAT）会将能量转化成热量释放。研究人员使用CRISPRa调节人类脂肪细胞中影响棕色脂肪发育的基因，目的是增加葡萄糖和脂肪酸的代谢，这是抗癌治疗的关键策略。之后，研究人员将其生成脂肪类器官，然后移植到携带有各种癌细胞系的小鼠中，发现调节后的脂肪细胞减少了小鼠体内癌细胞系的增殖、糖酵解和脂肪酸氧化。此外，研究人员在胰腺导管癌和乳腺癌的遗传小鼠中进行了脂肪操作移植，发现在小鼠4周龄的时候植入脂肪类细胞，可以缩小肿瘤并抑制参与肿瘤增殖和脂肪酸氧化的基因表达。

随着医学界对“肥胖悖论”的认识不断加深，未来利用脂肪对抗癌症、提高患者生存结局的策略将有望惠及更多广泛癌症患者。

参考文献：

[1] Mastrolonardo EV, Llerena P, De Ravin E, et al. Improved survival with elevated BMI following immune checkpoint inhibition across various solid tumor cancer types. Cancer. 2025 Mar 15;131(6):e35799. doi: 10.1002/cncr.35799. 

[2] Brewer, G. Fighting cancer with fat. Nat Rev Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s41568-025-00807-w

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