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多发性骨髓瘤是老年人群中常见的血液系统恶性肿瘤，中国与西方人群在发病率、遗传特征和治疗反应上存在差异。学者通过多组学分析（基因组、转录组、单细胞转录组）对277例中国初诊MM患者（上海多发性骨髓瘤组学项目，SMMO）进行了系统研究，旨在揭示肿瘤细胞与微环境细胞的动态互作网络，识别新的预后生物标志物和潜在治疗靶点，提出适用于中国人群的风险分层模型。

研究方法

样本来源：上海瑞金医院、仁济医院，2021年1月至2023年7月。

检测技术：

全基因组/全外显子测序

批量RNA测序

单细胞RNA测序

荧光原位杂交

数据对比：与公共数据库（如CoMMpass）中的西方人群数据进行比较。

研究结果

基因组特征

常见变异：1q扩增、13q/14q缺失、17p缺失、TP53突变、t(4;14)易位等。

与CoMMpass对比：

• SMMO中11q13.3、7p15.2扩增和17p13.1缺失频率较低；

• IGH::FGFR3易位频率较高。

高危遗传标志：单等位1p32缺失合并1q21+或双等位1p32缺失与不良预后显著相关。

转录组分型（基于RNA-seq）

将患者分为5个分子亚型，进一步合并为3个遗传组：

• MY组：高表达髓系相关基因，微环境浸润显著；

• HRD组：高倍体特征，常伴1q+和KRAS突变；

• MS/CD组：含t(4;14)或t(11;14)，FGFR3或CCND1高表达。

单细胞转录组分析（scRNA-seq）

（1）浆细胞异质性（8个亚群，mSP1–mSP8）

mSP1：早期浆母细胞样，干细胞特征；

mSP2：高增殖性，与复发和耐药相关；

mSP3–mSP8：处于不同分化阶段，功能各异。

（2）微环境细胞特征

T细胞：多为功能耗竭状态（如CD8+ T exhausted、Treg）；

髓系细胞：M2型巨噬细胞增多，pDC减少；

复发患者：CD14+/CD16+单核细胞和cDC显著增多。

细胞间通讯网络

促存活信号：髓系细胞通过BAFF/APRIL-BCMA轴、IL6-IL6R等支持浆细胞存活；

免疫抑制信号：浆细胞通过B2M-LILRB1、BTLA-HVEM等抑制T/NK细胞功能；

MEC-MEC互作：髓系细胞通过CD86-CTLA4等进一步抑制免疫细胞。

新型风险分层

1. 预后模型：Score100（cutoff 为−0.1761）

基于mSP2高增殖特征基因集（100个基因）构建的评分系统；

高Score100患者PFS和OS显著较差；

在多变量分析中，Score100和ISS分期是独立的不良预后因素；

在CoMMpass外部验证中得到确认。

2. 治疗反应

MS/CD组患者使用达雷妥尤单抗和免疫调节剂后预后较好；

高危遗传标志患者对传统治疗（如ASCT）反应有限；

Ki-67高表达（≥50%） 与快速疾病进展相关。

总结

中国MM基因组图谱：总体上与西方人群相似，但存在t(4;14)富集、NRAS突变减少等差异；

mSP2的临床价值：作为新型预后生物标志物，可识别高危患者；

微环境免疫抑制：T细胞耗竭/衰老、M2巨噬细胞极化、MDSC扩增共同构成有利于肿瘤生长和免疫逃逸的“土壤”；

治疗启示：支持个体化使用免疫调节剂（IMiDs）、抗CD38单抗、新一代CAR-T及免疫检查点抑制剂；

局限与展望：需更大规模全国队列验证Score100；未来需结合空间组学分析基质细胞、成骨/破骨细胞等更多微环境组分。

参考文献

Proc Natl Acad Sci U S A . 2026 May 26;123(21):e2537965123. doi: 10.1073/pnas.2537965123.