病史介绍

女性，63岁，“反复头痛头晕3月”入院。

 辅助检查

颅脑CT：

左侧桥小脑角区占位，考虑肿瘤性病变。

颅脑MRI波谱成像（MRS）（图1）：

考虑血管母细胞瘤可能性大，转移瘤等，其他肿瘤待排。小脑半球可见左侧CPA区囊实性占位，实性为主，大小为30x29x19mm，考虑血管母细胞瘤可能性大。

图1 小脑半球可见左侧CPA区囊实性占位，实性为主。

 组织病理活检

1、肉眼观：

不规则灰褐组织1枚，35x25x10mm，切面囊实性，灰红灰褐，质中。

2、镜下观（图2-图4）：

肿瘤组织呈巢团状、腺泡状排列，瘤细胞体积大、空泡状、脂质化，细胞核大小不一，非典型核和深染核。核分裂象很少见。巢团周围围绕丰富的毛细血管，通常以薄壁血管为主，有的为高度分支的鹿角状血管。

图2：肿瘤组织呈巢团状、腺泡状排列，巢团周围围绕丰富的毛细血管。

图3 肿瘤组织呈巢团状、腺泡状排列，巢团周围围绕丰富的毛细血管。

图4 体积大、空泡状、脂质化的间质细胞，间质细胞核大小不一，非典型核和深染核。核分裂象很少见。巢团周围围绕丰富的毛细血管，通常以薄壁血管为主。

3、免疫组化（图5）：

阳性：血管内皮细胞：CD31、CD34示（+）；间质细胞：Vimentin（+）、inhibin（+）、CD56（+++）、NSE（+）、Syn（弱+）、S-100（+）、Ki67（2%，+）。

阴性：CK（-）、CD68（-）、CgA（-）、PAX8（-）、TFE3（-）。

图5 肿瘤细胞免疫组化

血管内皮细胞：CD31、CD34示（+），间质细胞表达：Vimentin（+）、inhibin（+）、CD56（+++）、NSE（+）、Syn（弱+）、S-100（+）、Ki67（2%，+）。

 病理诊断

（左小脑）血管母细胞瘤，WHO 1级。

 讨论

1、WHO定义：

血管母细胞瘤是一种生长缓慢的良性肿瘤，高度血管化，以及含有胞浆透明、空泡状的肿瘤性间质细胞，具有特征性的免疫表型如inhibin（抑制素）阳性和分子学特征如VHL突变。WHO 1级。ICD-0编码9161/1。

2. 临床病理特征

（1）临床特点

年龄：好发于成人，高峰年龄20-50岁

部位：最常发生在小脑，其次是脑干及脊髓 ，大脑、视网膜和外周神经也可发生。中枢神经系统外见于骨和软组织、肝、肺、胰腺、肾、肠和皮肤。

临床表现：临床上常见共济失调和颅内压增高的症状。脊髓肿瘤出现疼痛，感觉减退和失眠。约5%继发性红细胞增多症。

流行病学：血管母细胞瘤占所有中枢神经系统肿瘤的<2%，可以是散发或家族性（VHL综合征有关），血管母细胞瘤患者约30%患有VHL综合征，而患有VHL综合征的患者约80%出现血管母细胞瘤。青少年及儿童患者几乎都与VHL相关，发病率没有性别差异。

（2）影像学

头颅MR增强示典型表现为对比增强明显的多房囊实性肿物。

（3）病理学特征

1）肉眼观：

肿瘤呈多房囊性（白色箭头），与周围小脑（黑色箭头）分界清楚。

2）镜下观：

具有透明至空泡化细胞质的肿瘤性间质细胞与丰富的毛细血管混合。间质细胞细胞核的大小可能不同。偶见增大的非典型和深染细胞核。

血管母细胞瘤的丰富血管通常以薄壁血管的形式存在，其中一些表现为高度分支的鹿角状血管。

根据定义，肿瘤由肿瘤性间质细胞及丰富小血管两种成分构成。根据肿瘤主体成分可将血管母细胞瘤分为网状型或富于细胞型。

①网状型（reticular variant）：

肿瘤内见多量毛细血管，网状纤维丰富。间质细胞构成肿瘤的实质，约占细胞成分的10%-20%，胞浆透亮。

②富于细胞型（cellular variant）：

肿瘤内见多量间质细胞，胞浆浅染，富含中性脂肪，形成空泡状或泡沫状形态。

肿瘤细胞可呈Zellballen巢样生长

3）免疫组化：

间质细胞：表达Vimentin、Inhibin、Brachyury、D2-40;不同程度表达NSE、S-100、CR、CD56、CXCR4等；

血管网：表达CD34、CD31和FⅫA等。

MIB-1/Ki67标记增殖活性较低，一项研究中Ki67中位指数在网状型为<1%-2%，在富于细胞型为4%（1%-8%）。

4）特殊染色：

网织纤维染色显示丰富肿瘤细胞小团或单个细胞周边染色，其内的脂肪空泡可呈不同程度油红O脂肪特殊染色（要求新鲜未固定组织）阳性。

5）电镜：

可见毛细血管架构，间质细胞铺砖样排列，胞质内脂滴和大泡，还可见有微丝、同心圆漩涡状的粗面内质网和Weibel-palade小体。

6）分子遗传学：

家族性血管母细胞瘤患者常有3号染色体上的VHL基因的双等位基因失活，散发病例中并不常见，半数散发病例有VHL基因体细胞突变或等位基因失活。VHL基因改变只发生于间质细胞而不在血管成分。

3. 鉴别诊断

（1）透明细胞肾细胞癌（ccRCC）：

（2）弥漫性星形细胞瘤：

分化好的弥漫性星形细胞瘤，黏液微囊是病变特点，胞质空泡不明显，不含脂质空泡的细胞多，与小血管混杂在一起,形似弥散性星形胶质细胞瘤。

（3）血管瘤型脑膜瘤：

血管瘤型脑膜瘤，肿瘤内有大量血管，血管管径小或中等大小，伴玻璃样变。

（4）副神经节瘤：

主细胞排列呈界限清楚的细胞巢，周围绕以薄层S100阳性的支持细胞

（5）腺泡状软组织肉瘤：

肿瘤呈分叶状、巢团状或器官样排列，巢团中央细胞因黏附性差而脱落，形成独特的“腺泡状”形态；丰富的窦状毛细血管。免疫组化CK显示肿瘤细胞阴性，CD34显示肿瘤的腺泡轮阔，TFE3显示肿瘤细胞核强阳性

鉴别诊断如下表：

4.治疗及预后

手术完全切除后预后良好。散发病例预后会非常好，而有VHL家族史的患者因为可能多发性血管瘤和其他肿瘤，预后较差。肿瘤不完全切除可局部存留，影响预后的特征包括年龄、大小、生长方式、治疗方法、多灶性和部位。对于再发和残留疾病可以选择放射治疗。永久性神经功能缺损是罕见的 。研究发现富于细胞型血管母细胞瘤较网状型显著易复发。

附：VHL综合征 （Von Hippel-Lindau syndrome）：

定义：是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，由于染色体3p25.3上的VHL基因的胚系失活突变，导致各种器官对肿瘤具有遗传易感性 。

VHL是一种肿瘤抑制基因，VHL蛋白通过泛素化和蛋白酶体降解低氧诱导因子（HIF-1 alpha和HIF-2 alpha），调控细胞对低氧的反应。而假低氧状态导致VHL功能丧失，驱动血管化、管腔形成、脂质储积、代谢适应和髓外造血的基因表达异常，从而导致VHL相关肿瘤的表现。

基本病变是中枢神经系统以及视网膜血管母细胞瘤，还包括外周神经、甚至神经系统外的组织（见下图）。

根据好发肿瘤的不同，VHL可分为1、2A、2B和2C型。

 取材

血管母细胞瘤的取材：一般送检肿物切除标本

1、观察其组织是否带有部分脑组织，测量肿物及脑组织的大小；

2、观察肿物表面色泽、光滑度，是否有包膜，包膜是否完整，肿物与脑组织的关系，是否分界清晰；

3、沿肿物及脑组织的垂直面，书叶状，每隔2-3mm切开。检查囊多房或单房，内壁光滑度，内壁厚度，囊内容物性质，有无实质或新生物。实性区切面色泽、硬度、有无出血、坏死、变性等。

4、取材：①囊性区域取囊壁较厚处，局部突出处；②与脑组织交界处；③实性与囊性交界处；④实性区域边缘及中央结构不同区域。

 总结

参考文献：

[1] WHO Classification of Tumors ofthe Central Nervous System Revised 5th Edition 2021

[2] WHO Classification of Tumors ofthe Central Nervous System Revised 4th Edition 2016

[3] Gläsker, Sven MD*; Krüger, Marie T. MD*; Klingler, Jan-Helge MD*; Wlodarski, Marcin MD; Klompen, Julia MD*; Schatlo, Bawarjan MD§; Hippchen, Beate PhD*; Neumann, Hartmut P.H. MD‖; Van Velthoven, Vera MD*. Hemangioblastomas and Neurogenic Polyglobulia. Neurosurgery 72（6）：p 930-935, June 2013. | DOI：10.1227/NEU.0b013e31828ba793

[4] M, Hasselblatt,A, Jeibmann,J, Gerss et al. Cellular and reticular variants of haemangioblastoma revisited：a clinicopathologic study of 88 cases.[J] .Neuropathol Appl Neurobiol, 2005, 31：0.

 [5] 刘彤华主编. 刘彤华诊断病理学 第4版[M]. 北京：人民卫生出版社, 2018.09.

[6] Iwona Ben-Skowronek Sylwia Kozaczuk. Von Hippel-Lindau Syndrome. Horm Res Paediatr 2015;84：145–152 DOI：10.1159/000431323

[7] 方园，何乐健，陈莲. 第5版WHO儿童肿瘤分类遗传性肿瘤综合征解读（二）. 中华病理学杂志，2024，53（03）：224-229. DOI：10.3760/cma.j.cn112151-20230926-00216

[8]（美）John R.Goldblum，（美）Laura W.Lamps，（美）Jesse K.McKenney，（美）Jeffrey L.Myers原著；回允中主译；李挺，柳剑英，沈丹华，石雪迎，薛卫成副主译. 罗塞和阿克曼外科病理学 第11版 下[M]. 北京：北京大学医学出版社, 2021.03.

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