癌症耐药性是治疗中的重大挑战，其机制复杂。研究表明，外源环状DNA（eccDNA）在肿瘤异质性中起关键作用，使癌细胞能够快速适应治疗和环境变化。eccDNA 不仅携带致癌基因，还参与细胞增殖、凋亡、免疫微环境调节和肿瘤干细胞维持等多种细胞功能。eccDNA 通过异常剪接和沉默致癌基因，以及作为移动增强子和转录因子“海绵”等机制，促进肿瘤细胞耐药性和复发。

中国医科大学的Lin Zhao/Tao Yu教授团队在本刊发表了题为“Extrachromosomal circular DNA and their roles in cancer progression”的综述文章。该文章详细介绍了eccDNA 的生物合成、特征和功能，强调了eccDNA在癌症治疗中的作用和机制，并提出了eccDNA在启发精准癌症治疗新策略和促进癌症预后生物标志物发现中的巨大潜力。

01 eccDNA 调控肿瘤细胞干性

癌症干细胞（CSCs）具有自我更新能力和多向分化潜能，对肿瘤异质性贡献显著。eccDNA 放大与自噬相关的基因（如 EGFR、c-MYC和RAB3B）可增强肿瘤细胞的“干性”，维持恶性状态并加速肿瘤细胞发展。例如，eccDNA 介导的 EGFR 表达可启动胶质瘤干细胞基因，增强胶质瘤干细胞的干性；eccDNA 诱导的c-MYC扩增调节胶质瘤癌症干细胞的细胞周期进程，并激活MTDH-Twist1信号通路，增强肿瘤细胞干性（图1）。

图1 肿瘤细胞中eccDNA介导的肿瘤细胞干性增加（原文中Figure 1）

02 eccDNA调控肿瘤免疫微环境并影响治疗效果

肿瘤免疫微环境对肿瘤免疫治疗的成功至关重要。eccDNA 刺激免疫细胞分泌IFN-Is、IL-6和TNF-α等细胞因子，影响肿瘤免疫治疗效果。例如，eccDNA 通过激活STING依赖的胞质DNA感知途径产生IFN-Is，增强细胞毒性T 细胞的活性和免疫治疗效果；而 eccDNA 诱导的IL-6和TNF-α产生则有助于免疫抑制微环境的形成，降低免疫治疗效果（图2）。

图2 eccDNA调节肿瘤免疫微环境并影响治疗效果（原文中Figure 2）

03 eccDNA在癌症细胞中的基因表达调控机制

eccDNA 通过异常剪接产生致癌基因的异常剪接体，激活生存信号通路，并沉默肿瘤抑制基因（如DCLK1和miRNA），从而促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移，并抑制细胞凋亡，加剧癌症的发展。

04 eccDNA通过影响蛋白-蛋白相互作用的转录后调控究结果

eccDNA可参与多种蛋白-蛋白相互作用，导致癌症相关蛋白的二聚化丧失和随后的降解，从而产生“蝴蝶效应”，促进药物抗性，影响肿瘤治疗效果。例如，eccDNA介导的 Myc 和 Miz1 蛋白-蛋白相互作用可促进肿瘤生长和药物抗性；eccDNA驱动的MDM2扩增影响 MDM2-p53相互作用，促进肿瘤细胞对治疗的抗性（图3）。

图3 eccDNA影响蛋白质相互作用并介导癌症进展（原文中Figure 5）

综上所述，eccDNA在大多数人类癌细胞中普遍存在，其富集通常促进致癌基因的扩增，增强肿瘤细胞的可塑性和不稳定性，对肿瘤细胞进化至关重要。eccDNA携带致癌基因和耐药基因，但其导致耐药性的具体机制尚需阐明。eccDNA在推动肿瘤生长、加剧肿瘤异质性、增强细胞干性以及调节肿瘤免疫微环境等方面扮演了关键角色，并显著影响了细胞生存信号通路的激活。尽管已取得显著进展，但eccDNA研究中仍有许多问题和未探索的领域，需要进一步探讨，以更好地理解eccDNA对癌症进展和治疗的影响，为开发创新的治疗策略提供依据。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223004853

引用这篇文章：

Zheng S, Li Y, Wang L, et al. Extrachromosomal circular DNA and their roles in cancer progression. Genes Dis. 2025;12(1):101202.

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