心力衰竭是许多心血管疾病的最终阶段，引发了严重的公共卫生和社会经济问题。在心力衰竭发生时，交感神经系统过度激活，释放大量儿茶酚胺类物质激活β-肾上腺素能受体(β-AR)。在初期β-AR激活通过增加环磷酸腺苷(cAMP)水平增强心脏收缩力，以维持心脏的泵血功能；但长期过度激活β-AR会经cAMP-PKA通路促进心肌肥大等心肌重塑过程，导致心脏功能下降。然而，随着长期交感神经兴奋心肌细胞β-AR密度下调，cAMP产生不足，心脏重构并未随之缓解，而是进一步恶化加重心衰。

细胞内cAMP水平受磷酸二酯酶(Phosphodiesterases, PDEs)降解调控，而PDE4亚型家族中PDE4B和PDE4D对心肌细胞cAMP降解尤为重要。有观点认为，增加心脏PDE4表达可促进cAMP降解进而改善心脏重构，但也有可能由于cAMP水平降低抑制心脏收缩功能。虽然PDE4抑制剂已经在临床应用于慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化以及银屑病，然而尚不明确PDE4抑制剂在心衰中的作用及机制。

2025年2月26日，华中科技大学同济医学院付琴团队在Redox Biology发表了题为“PDE4D inhibition ameliorates cardiac hypertrophy and heart failure by activating mitophagy”的研究论文，该研究揭示了β-AR持续激活可通过cAMP-PKA上调PDE4D表达，负反馈抑制cAMP-PKA信号通路，导致心功能下降和线粒体自噬受损，促进心肌肥厚和心力衰竭发生；而PDE4B表达水平不受β-AR激活影响，相反对β-AR持续激活具有保护作用。本研究提出靶向抑制PDE4D可改善心脏功能和心脏重构保护心力衰竭的治疗新思路。

首先，研究发现异丙肾上腺素(ISO)诱导的心力衰竭小鼠心脏PDE4D表达水平显著上调，而PDE4B表达水平没有改变，同时PDE4活性增加，而cAMP水平及PKA底物受磷蛋白PLB和CREB磷酸化水平相应下降。PDE4抑制剂Roflumilast在发挥保护ISO诱导的心力衰竭作用中同时抑制PDE4D表达而对于PDE4B没有影响，提示PDE4D可能参与了ISO诱导心力衰竭的发生。

细胞实验发现，ISO通过PKA途径诱导PDE4D表达，而在心肌细胞过表达PDE4D可直接诱导心肌细胞肥大和氧化应激损伤，PDE4B过表达却对ISO诱导的心肌细胞损伤有保护作用。

进一步研究发现，在心力衰竭患者心脏PDE4D5表达显著上调，PDE4D5通过抑制PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬诱导线粒体损伤，促进心肌细胞肥大。

机制探讨发现，PDE4D通过抑制胞核CREB磷酸化进而抑制SIRT1介导的线粒体自噬，而PDE4B对线粒体自噬无影响，两者作用的差异性可能与其在细胞内定位不同有关，PDE4B对胞核CREB活性无影响。

作者还构建了PDE4D心脏特异性敲除小鼠，以及腺相关病毒心脏特异性表达PDE4D5进行回补实验，在主动脉缩窄(TAC)诱导小鼠心力衰竭模型，验证了心脏特异性抑制PDE4D表达可通过改善线粒体自噬对心力衰竭的保护作用。

综上，作者提出持续激活β-AR后通过cAMP-PKA-PDE4D-cAMP负反馈通路，抑制CREB-SIRT1信号通路，损伤线粒体自噬，诱导心肌肥厚和心衰的发生；靶向抑制PDE4D不仅可恢复cAMP水平改善心功能，还可阻断PDE4D损伤线粒体自噬的作用改善心脏重构，对心衰具有保护作用。作者还分别在ISO和TAC诱导心衰小鼠验证了PDE4抑制剂Roflumilast对心脏的保护作用，为临床转化提供了新策略。

付晶博士、苏聪平博士生为本文共同第一作者，付琴教授为本文通讯作者。研究获得了华中科技大学附属协和医院黄恺教授、美国加州大学戴维斯分校Yang K. Xiang教授和广州医科大学申翱教授等大力支持。该团队前期深入研究了肾上腺素受体-PDE4在心脏疾病中的调控作用，并揭示了PDE4在糖尿病心功能不全发生中的关键机制以及PDE4抑制剂的保护作用，在JBC、Diabetes和JMCC等杂志发表了系列研究成果。该工作得到国家自然科学基金、湖北省自然科学基金、武汉市自然科学基金等项目支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103563

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