编者按：随着靶免联合方案逐渐成为主流，肝癌治疗领域迎来了系统治疗的新阶段。然而，这一方案的有效率仅为30%，意味着大部分患者面临原发性或继发性耐药的困境。

【医悦汇】特邀复旦大学附属中山医院陈进宏教授做客对话大咖栏目，深入剖析肝癌靶免治疗的现状与挑战，并提出了个体化诊疗的新思路。

医悦汇：请问当前肝癌靶免治疗中耐药性的普遍情况及其带来的主要挑战是什么？在应对肝癌靶免治疗耐药方面，有哪些有效的策略或方法？

陈进宏教授：当前，肝癌的系统治疗已步入以靶免联合方案为主导的新阶段，单纯靶向或免疫治疗作为一线治疗手段的地位正逐渐减弱。然而，从现状来看，靶免治疗的总体客观缓解率（ORR）约为30%，这意味着约70%的患者可能对现行的靶免治疗方案存在原发性耐药。随着靶免治疗方案的应用，部分患者虽初见成效，但使用一段时间后会出现继发性耐药。

因此，靶免治疗方案中原发性与继发性耐药的问题，成为制约肝癌整体治疗效果进一步提升的关键因素。针对耐药情况，需采取分类施策的策略。

对于原发性耐药，首要任务是探索一种方法，以识别哪些患者可能对靶免治疗方案有效，从而解决原发性耐药的问题。目前，众多研究正致力于通过肿瘤组织及肿瘤患者外周血的测序，寻找能预测靶免治疗有效性的生物标志物。

至于继发性耐药，则可通过联合其他治疗手段，进一步提升治疗的有效率。在出现继发性耐药后，我们应选用其他有效的治疗方案，以改善耐药情况。

医悦汇：个体化治疗在应对肝癌靶免治疗耐药中扮演了怎样的角色？如何根据患者的具体情况制定个性化的耐药管理方案？

陈进宏教授：靶免治疗的总体ORR约为30%，鉴于此，针对不同个体选择适宜的治疗方案显得尤为重要。由于仅约30%的患者对某一特定方案有效，因此，我们必须结合患者的肿瘤状况来制定个体化的治疗策略。

在肝癌患者的治疗中，还需特别注意的一点是，许多肝癌患者具有肝病背景，如慢性肝炎等。在制定治疗方案时，我们不仅要考虑其对肿瘤的控制效果，还需警惕可能对肝脏造成的损伤。换言之，患者的肝功能状况是我们必须充分考虑的因素。

因此，对于肝癌患者的个体化诊疗策略，应综合考虑肿瘤情况、患者的整体状况以及肝功能情况，从而选择最合适的方案。有时，虽然某些治疗过程在一定程度上能够控制肿瘤，但也可能对肝脏功能造成损害。因此，在这两者之间找到一个恰当的平衡点，才是肝脏肿瘤个体化诊疗方案的精髓所在。

医悦汇：您认为肝癌靶免治疗耐药领域的研究将朝哪些方向发展？有哪些关键问题需要解决？

陈进宏教授：目前，众多研究正致力于探索有效患者群体，并结合其他治疗方案以解决原发性耐药问题。近期，一些Ⅲ期及更多Ⅱ期研究已发布，旨在指导我们在继发性耐药出现后如何选择合适的治疗方案。

然而，我认为，要真正确定有效患者群体，首要任务是对靶免耐药的机制进行深入探究。这包括理解耐药产生的根本原因，如原发性耐药的发生机制，以及在治疗过程中发生何种变化导致继发性耐药的出现。

一线治疗方案的用药强度越大，二线治疗的可选空间往往越小。在一线治疗总体有效率仅为30%的背景下，期望二线治疗能针对所有人群将有效率提升至30%，无疑是极具挑战性的。但若我们能明晰耐药机制，并针对某一特定人群制定专门的治疗方案，这可能是提高二线治疗有效率的关键所在。

因此，对靶免治疗的整体作用机制及其耐药机制进行深入研究显得尤为重要。在机制研究的基础上，我们可以开发出更有效的治疗方案，从而可能针对某一特定人群实现总体有效率的显著提升。

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