编者按

长久以来，学界将慢性HBV感染自然史分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期四个阶段。但国内外各指南的分类标准尚不一致，使得大量患者处于不确定期，且很多处于“免疫耐受期”的患者存在肝组织学病理改变，不属于真正的免疫耐受期，而应归为不确定期。因此，亟需修订和完善慢性HBV感染自然史分期标准，以期准确判断各分期患者。

浙江省台州医院的邢同京教授团队近期在BMC Infectious Diseases杂志上发表研究，对慢乙肝自然史分期提出新建议，将自然史分为免疫耐受期、免疫清除期和免疫控制期三个阶段，建议新的免疫清除期患者接受抗病毒治疗。

01 部分免疫清除期慢乙肝患者可能没有明显的肝脏病理学损伤，仅根据肝脏病理学损伤程度来判断是否处于免疫清除期尚存在局限性

研究表明¹，慢乙肝的发病机制主要与HBV特异性免疫反应功能障碍有关，在宿主免疫与HBV长期对抗的过程中可能会产生不同的结局，主要包括以下四种情况：（1）病毒被清除，无肝损伤或轻度损伤；（2）病毒被清除，肝损伤严重；（3）病毒未清除，无肝损伤或轻度损伤；（3）病毒未清除，肝损伤严重。这4种结局提示免疫清除期慢乙肝患者并不总是存在明显的肝损伤，仅根据肝脏病理学损伤程度来判断慢乙肝患者是否处于免疫清除期并不准确。

HBV和宿主免疫的对抗结局

02 HBeAg半定量> 1335 S/CO有助于区分“真正”的免疫耐受期患者

此外，对于如何准确判断真正的免疫耐受期患者，减少不确定期患者的比例，邢同京教授团队做了大量工作，他们团队曾于2024亚太肝病学会年会（APASL2024）摘要上发表研究²，回顾性分析了接受肝穿刺活检的慢乙肝患者的临床病理资料。多变量分析显示HBeAg水平与免疫耐受期和免疫活动期独立相关，用于区分免疫耐受期和和免疫活动期的半定量HBeAg cut-off值为1335 S/CO，AUC为0.921（95% CI：0.836 - 0.971），提示HBeAg高水平（> 1335 S/CO）可能有助于识别患者是否处于“真正的”免疫耐受期。

03 争论探讨：关于慢乙肝自然史分期的新建议

为了探讨更合理的慢乙肝自然史的分期标准，邢同京教授团队基于肝脏病理变化，对慢性HBV感染者免疫耐受期病毒学指标的判定标准进行优化¹，本次提出将HBeAg半定量水平> 1350 S/CO用于区分“真正”的免疫耐受期患者；对于免疫控制期的判断，中国慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）推荐的HBV DNA < 20 IU/mL的标准较为合理，但HBsAg < 1000 IU/mL是否能准确判断免疫控制期尚需进一步验证。

基于上述考虑，最终形成了新的自然史分期建议，将慢性HBV感染自然史分为三个阶段：

• 免疫耐受期：HBV DNA高水平（> 2 × 10⁷ IU/mL）、HBsAg高水平（> 2 × 10⁴ IU/mL）、HBeAg高水平（> 1350 S/CO）、ALT正常（正常值上限为40 U/L），且肝组织无或轻度肝组织炎症或肝纤维化；对这类患者进行随访观察；当患者转为免疫清除期时，应启动抗病毒治疗。

• 免疫控制期：HBsAg阳性、HBV DNA持续阴性、ALT正常、无显著肝组织炎症或存在不同程度的肝纤维化；对这类患者进行随访观察；当患者转为免疫清除期时，应启动抗病毒治疗。

• 免疫清除期：HBV DNA阳性、HBeAg阳性或阴性、ALT正常或升高的HBsAg阳性患者均被归为免疫清除期；建议启动抗病毒治疗。

慢乙肝自然史分期的新建议

肝霖君有话说

该建议优化了目前指南分期中存在的一些问题，有助于准确判断免疫耐受期患者，显著减少了处于“不确定分期”的患者数量，指出新的免疫清除期患者需要接受抗病毒治疗，有利于指导临床实践。但仍需要大样本临床研究来证实相关建议的合理性。

参考文献：  

1.Xing T. Existing problems and new advice on stage criteria of natural history for chronic hepatitis B[J]. BMC Infect Dis. 2025, 25(1): 17.

2.Xing T, Li W, Huang R, et al. Developement and validation of new predictive model for immune tolerance stage of chronic HBV infection based on liver histopathology. APASL2024, Abstract(O-0193).

Tags： 【期刊导读】争论探讨：慢乙肝自然史分期的新建议