编者按：在免疫治疗的浪潮中，dMMR肠癌以其独特的“热肿瘤”特性，成为了肠癌乃至整个实体瘤领域的研究热点。dMMR肠癌患者对PD-1等免疫治疗药物的响应尤为显著，部分患者甚至有望实现肿瘤的完全消退和长期生存。

【医悦汇】有幸邀请到中山大学附属第六医院的邓艳红教授做客对话大咖栏目，为我们深度剖析了dMMR肠癌的免疫治疗潜力、面临的挑战以及未来的研究方向。

医悦汇：看到您在CCHIO会议上有一个题为《dMMR肠癌精准免疫治疗》的学术报告，希望请您介绍一下dMMR肠癌的免疫治疗的现状。

邓艳红教授：dMMR肠癌不仅是肠癌领域中的一个经典类型，更是整个实体瘤范畴中，在当前免疫治疗时代下备受瞩目的存在。

“热肿瘤”对以PD-1为代表的免疫治疗展现出极佳的疗效，而“冷肿瘤”则相对疗效不佳。dMMR这一表型，也被称为为微卫星不稳定或错配修复基因缺陷，不仅见于肠癌，在子宫内膜癌、胃癌以及胆管癌等实体瘤中也可见。此类错配修复基因的缺陷导致微卫星复制错误无法被修复，从而产生大量碎片，进而引发微卫星高度不稳定状态。这种状态下，大量新生抗原得以形成，使得肿瘤呈现出高度的“热肿瘤”特性。由于新生抗原的刺激，机体免疫被激活，大量淋巴细胞聚集于肿瘤环境中，因此，dMMR成为目前标记“热肿瘤”的最佳分子标志物之一。

在结直肠癌的新辅助治疗中，dMMR患者对PD-1治疗的响应尤为显著，约有65%的患者可实现肿瘤完全消退。即便在晚期治疗中，也有约40%的患者能够获得长期生存。因此，dMMR的肿瘤患者存在潜在的完全治愈可能性。

除了PD-1之外，免疫检查点抑制剂CTLA-4的加入能够进一步提升疗效。在新辅助治疗中，联合CTLA-4后，肿瘤完全消退的患者比例接近80%。对于晚期患者，该联合治疗方案可使约60%至70%的患者获得长期生存。因此，这一亚型的患者即使进入晚期，也无需过分担忧。然而，尽管疗效显著，但研究者和患者们仍期待更高的治愈率。

我们团队在此领域进行了深入研究，旨在探索为何部分患者肿瘤无法完全消退？为何约有20%的患者肿瘤仍有残留？通过分析原因，我们找到了一些潜在的提高疗效的新模式。基于此研究，我们创立了抗炎治疗方法，使用COX-2抑制剂进行治疗，结果显示，与单纯使用PD-1相比，疗效提高了约20%。

无论是加入CTLA-4还是我们团队所使用的COX-2抑制剂，均能提高约20%的疗效。因此，未来的研究中，有可能会尝试将这三种治疗方法相结合，或者加入其他新型抗炎药物，以期在这个领域实现100%的治愈率。

医悦汇：今年，有哪些重要的临床试验结果有望改变dMMR肠癌免疫治疗的临床实践？能否也请您介绍一下您在dMMR肠癌领域的研究成果？

邓艳红教授：实际上，最为关键的研究大约发生在两年前，包括我们团队的研究亦是如此。当时，我们报告了肿瘤完全缓解的比例，即之前提及的60%与80%。今年，特别是在ESMO会议上，所报告的最重要研究之一就是我们团队的PICC研究。在ESMO上，我们公布了该研究的三年随访结果。一般而言，若进行术前治疗，我们会在半年或三个月内报告其短期内肿瘤完全缓解的疗效。然而，在肿瘤学领域，长期的生存率依然是评估治疗效果的金标准。

因此，今年最为引人注目的研究成果，当属我之前提到的联合CTLA-4抗体的研究。该研究报告了三年的生存率结果，显示接受免疫治疗联合手术治疗的患者，其三年无病生存率为100%。

当然，我们团队的研究数据也接近这一水平，仅有两例患者出现了不良事件，一例因新冠病毒感染，另一例因其他原因。因此，实际上我们的研究也接近实现了100%的三年无病生存率。

这一成果令人极为振奋，因为在没有免疫治疗的情况下，约有30%的患者会出现复发或转移。尽管研究的样本量不是非常大，但相较于历史数据已有显著改善，因此大家普遍认为，该领域已无需再进行标准的随机对照临床研究来验证免疫治疗是否优于传统的化疗或放化疗。这些数据确实令人惊艳。

医悦汇：在dMMR肠癌的精准免疫治疗中，目前面临的主要挑战是什么？

邓艳红教授：在dMMR肠癌领域中，确实存在诸多挑战。我之前提及的100%长期生存率数据，实际上仅适用于中期患者群体，即Ⅱ期和Ⅲ期患者。然而，对于Ⅳ期（即晚期）患者而言，其长期生存率为70%，这一群体的治疗挑战相对更为严峻。这是因为晚期患者不仅面临原发灶的问题，还可能伴随肝转移、淋巴结转移或腹膜转移等复杂情况，疾病范围广泛，与Ⅱ期患者相比，已呈现出远处转移的特征。

在此情境下，我们发现晚期患者的肿瘤异质性显著增加，部分患者的病灶表现出良好的退缩反应，而另一部分患者的病灶则相对顽固。因此，晚期患者仍面临治疗上的挑战。此外，晚期患者的耐药机制与Ⅱ期和Ⅲ期患者可能存在差异。

尽管炎性通路在肿瘤治疗中扮演着重要角色，但鉴于晚期患者肿瘤的高度异质性，我们甚至观察到部分患者存在pMMR与dMMR混合型的情况。因此，如何更有效地克服晚期患者的免疫耐药问题，仍是一个亟待解决的重要挑战。

医悦汇：您认为效果不好的原因，是pMMR跟dMMR混合型在晚期患者中比较多见吗？

邓艳红教授：这是其中一个原因，手术患者的肿瘤分型可能相对单一，我认为这是晚期患者治疗挑战加剧的一个重要原因。第二个原因是已发生远处转移的患者，其身体状况和自身免疫功能状态往往不及Ⅱ期和Ⅲ期患者，这也是一个不可忽视的因素。第三个原因肿瘤转移的器官微环境与肠道存在显著差异，这也是影响晚期患者治疗效果的一个重要方面。

所以晚期患者的治疗确实面临诸多挑战，我们需要付出更多努力，以寻求更有效的治疗方案。

医悦汇：对于此类患者，除了免疫治疗以外，有没有其他方法来可以帮助到他们？

邓艳红教授：针对那些治疗效果不甚理想的患者，我们仍需采用传统的化疗和靶向治疗策略，诸如贝伐珠单抗以及标准的FOLFOX方案等，这些治疗手段会被联合应用。

例如，对于BRAF突变的患者，可能会考虑联合靶向治疗，特别是BRAF抑制剂。这些治疗方法会在临床上应用或尝试。但总体而言，即便给予这些患者挽救性治疗，其疗效往往也不及那些初期治疗即显示良好效果、能够获得长期生存的患者。因此，对于这些出现耐药性的患者，我们更需在基础研究层面加大投入，力求取得更多突破。

医悦汇：免疫联合治疗在dMMR肠癌治疗中的优势和风险有哪些？安全性如何管理？

邓艳红教授：根据我们目前所观测的数据，总体情况尚可。在我们团队的新辅助治疗研究中，药物使用期限通常不超过6个月，因此患者实际暴露于药物的时间相对较短。在此期间，我们观察到一些免疫相关的不良反应，如甲状腺炎、皮疹、发热以及常见的肝功能损害等。这些不良反应大多呈可逆性，且程度相对较轻。停药后，患者几乎不会面临严重问题。

对于晚期患者，药物使用时间通常长达两年。随着用药时间的延长，不良反应的发生率在一定程度上有所增加。然而，从目前的情况来看，大多数患者的不良反应仍处于可逆状态。目前，我们的研究中，仅有一例患者甲状腺功能恢复较慢，需长期使用甲状腺素。但此情况对患者整体生活质量的影响并不显著，因此我认为这并非一个重大问题。

医悦汇：对于可手术治疗的患者，在术前使用新辅助治疗，术后是否还要做加强治疗来保证其生存率？

邓艳红教授：在这一领域，确实存在诸多疑问，而不同研究采用了不同的方法。例如，我们的研究采用了前后共计6个月的治疗方案。而今年在ESMO上报告的荷兰研究，则仅在术前使用了一个月，术后便不再继续使用。此外，还有研究结合了术后的标准化疗，各种模式均有采用。

由于研究焦点多集中在术前治疗，因此术后治疗方案的选择相对多样，各研究中心根据各自的经验进行了不同的尝试。就我们团队而言，使用半年的治疗方案较为符合围手术期治疗的理念，并且从数据来看，这一方案效果良好。当然，这一方案主要针对的是Ⅱ期和Ⅲ期患者。

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