中国心血管疾病现患人数高达3.3亿并持续上升，疾病负担较大[1]。在迫切的临床需求下，心血管疾病领域的创新医疗器械发展迅速，在疾病的诊断、治疗以及康复随访等各个阶段均发挥了重要作用[2]。其中，经皮冠状动脉介入术所使用的冠状动脉支架、球囊等医疗器械发展最为突出[3]。2021年9月至2022年8月，我国有130项国产心血管三类器械获批，其中有115项为介入类器械[1]。此领域的同品种器械众多，同时更新换代快、迭代周期短[4]，研究者在开展临床试验时总是希望可以最大程度缩短研发周期，因此对其临床评价多采用非劣效性试验设计。

非劣效性试验设计目的是拟证明新干预的效果不比对照组的效果差，或者效果略差但没有超过临床上可以接受的程度[5]。即使新干预在疗效上相比对照组不一定更优，但可能具有其他方面的优势，如治疗过程创伤产生更小、使用剂量更少、患者花费更少、患者接受度和可及性更高等。此外，出于伦理风险考虑，心血管领域的器械在开展临床试验的过程中使用安慰剂对照或空白对照不恰当，因此多选择阳性对照（如金标准治疗）[6]。然而在已有标准治疗手段的基础上进一步证明某种新干预显著更优是非常困难的[7]，不同品牌与代次的同品种器械虽然在功能上不断进步，但其疗效差异有限。因此非劣效性试验设计的优势逐渐显现，已成为评价创新医疗干预的重要工具之一[8]，如SYNTAX试验[9]、PRECOMBAT试验[10]、SORT OUT试验[11]等非劣效性试验，均为心血管领域创新器械上市提供了关键性证据。

开展非劣效性试验的关键在于确定两种干预效果相差多少是临床可接受的范围，即确定非劣效性界值。一般非劣效性界值应小于等于临床可接受的最大差值范围，且小于阳性对照干预与安慰剂的疗效差异[12]。然而，对于非劣效性界值的设置方法尚未统一规范[13]，既往研究表明非劣效性试验设计多存在界值设置依据报告不清[14]、不同研究间同一指标的界值设置差异过大[15,16]等问题。Donken等[17]的研究就发现评价疫苗的非劣效性试验的界值设置从小于5%到30%不等，跨度较大。非劣效性界值的设置将直接影响研究样本量大小及结果解释，不恰当的界值设置将导致错误或难以解释的研究结论，进而影响新干预措施的市场准入[18]。

目前心血管领域非劣效性试验的研究质量尚不清楚，尤其是其非劣效性界值设置情况仍不了解，故本研究全面检索心血管领域医疗器械干预的非劣效性试验，调查其方法学质量，尤其是非劣效性界值设置情况，为未来提高心血管领域非劣效性试验的设计质量提供参考。

1   资料与方法

1.1   纳入与排除标准

1.1.1   研究类型

非劣效性设计试验。

1.1.2   研究对象

接受治疗的心血管疾病患者，其年龄、性别、国籍等不限。

1.1.3   干预措施

试验与对照措施均为心血管领域治疗类医疗器械，包括手术作用器械（如冠状动脉介入治疗器械、结构性心脏病介入器械、起搏及电生理器械）、手术辅助器械（如导管、介入机器人）等。

1.1.4   结局指标

不限。

1.1.5   排除标准

① 药物与医疗器械联合治疗；② 未报告非劣效性设计相关信息；③ 文章类型为壁报、评论、信件类的研究；④ 重复发表的研究；⑤ 无法获取全文；⑥ 非英文文献。

1.2   文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、CENTRAL数据库，搜集心血管领域医疗器械类的非劣效性试验，检索时限均为建库至2023年7月26日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。检索词包括：non-inferiority、non-inferior、cardiovascular diseases、coronary disease、stroke、cerebrovascular disorders、atrial fibrillation、myocardial infarction等。以PubMed数据库为例，其具体检索策略见附件框1。

1.3   文献筛选

由2名经过培训的研究者独立进行文献筛选。根据文献标题和摘要进行初筛，排除明显不相关文献，随后获取并阅读其全文以进行复筛，最终确认研究所纳入的文献。当2名研究者意见不一致时，由第三位研究者协助判断并讨论其是否纳入。

1.4   资料提取

资料提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究作者、发表年份、发表期刊、发表国家、资金资助等；② 非劣效性试验设计特征：包括样本量、试验臂数量、干预/对照组类型、非劣效性终点效应值变量类型（分类变量/连续变量）；③ 非劣效性界值：包括设置依据、界值指标、界值大小、界值类型等；④ 研究结果信息：包括试验开展前预估的和试验开展后实际的干预组与对照组的效应值。

1.5   统计分析

采用Excel 2020和R 4.2.1软件进行统计分析与图表绘制。采用描述性统计报告结果，定性资料采用频数（n）和百分比（%），定量资料采用中位数、四分位数间距（interquartile range，IQR）和界值范围描述结果。纳入研究的非劣效性绝对界值与相对界值使用以下公式转换：

非劣效性界值受不同干预影响差异较大，因此在非劣效性界值设置现状的研究中，针对同种干预的同种指标开展亚组分析，且只分析纳入同一亚组内研究数量大于等于5篇的终点指标类型。

2   结果

2.1   文献筛选流程及结果

初检出相关文献18 930篇，包括：PubMed（n=6 718），Embase（n=8 468），CENTRAL（n=3 744）。经过逐层筛选后，最终纳入214篇非劣效性研究。文献筛选流程和结果见附件图1。

2.2   纳入研究的基本特征

纳入研究的基线特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

Tags： 心血管治疗类医疗器械非劣效性试验特点及界值设置的系统评价