导读

EGFR和HER3属于ERBB家族的受体酪氨酸激酶。EGFR和HER3基因扩增或突变与下游信号通路的异常激活相关，从而促进肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤进展。EGFR和HER3在多种实体瘤如肺癌、头颈癌、食管癌和结直肠癌中均有较高表达。EGFR-HER3是一款EGFR-HER3双特异性抗体偶联药物（ADC），由双特异性抗体、基于四肽的可切割连接体和毒素Ed-04(拓扑异构酶I抑制剂)组成。

中山大学肿瘤防治中心赵洪云、张力课题组开展了评估BL-B01D1在局部晚期或转移性实体瘤接受标准治疗失败的患者中的安全性、抗肿瘤活性的多中心I期临床研究。该I期临床试验分为1a期(剂量递增期)、1b期（剂量扩大期）。1a期采用i3+3联合加速滴定设计，患者分组接受三种 BL-B01D1 静脉注射方案：每周方案，爬坡剂量为 0.27 mg/kg、1.5 mg/kg和3.0 mg/kg；3周方案且在第1天和第8天注射，爬坡剂量为2.5 mg/kg、3.0 mg/kg和3.5 mg/kg；3 周方案第1天注射，爬坡剂量为5.0 mg/kg 和6.0 mg/kg。根据1a期的试验结果，确定1b期患者接受以下两种BL-B01D1 静脉注射方案：3周方案且在第1天和第8天注射，剂量级为2.5和3.0mg/kg；3周方案第1天注射，剂量级为4.5mg/kg、5.0 mg/kg、6.0mg/kg。

从2021年12月8日至2023年3月13日期间，共纳入195例患者，其中1a期纳入25例，1b期纳入170例。纳入研究的195名患者中，包括113例非小细胞肺癌、13例小细胞肺癌、42例鼻咽癌、25例头颈部鳞状细胞癌、1例胸腺鳞状细胞癌和1例下颌淋巴上皮瘤样癌。患者均为进展或不能耐受既往标准治疗并伴有多发性转移，其中98例(50%)患者接受过三线或更多既往治疗。

安全性：195例患者中189例(97%)至少发生一次与治疗相关的不良事件，139例(71%)发生3级或更严重的治疗相关不良事件。最常见的任何级别治疗相关不良事件：血液学事件、胃肠道事件、皮肤事件。最常见3级及以上严重治疗相关的不良事件的：中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症和血小板减少症。

有效性：174例患者纳入分析，中位随访时间为6.9个月(IQR4.5 - 8.9)，ORR 46%， DCR 89%，mPFS 5.7个月， DOR 8.5个月。 OS数据尚不成熟。

总而言之，该试验是首个针对EGFR和HER3的双特异性抗体偶联药物的人体研究，结果表明BL-B01D1是安全的，对局部晚期或转移性实体瘤患者具有初步的抗肿瘤活性。该I期试验的主要目标已经实现，推荐的2期剂量设定为每3周第1天和第8天2.5 mg/kg。目前也正在进行NSCLC和鼻咽癌患者的2期和3期临床试验（Lancet Oncol. 2024 Jul;25(7):901-911. doi: 10.1016/S1470-2045 (24)00159-1）。

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