高血压是全球性的公共健康问题之一，是促进心血管疾病、慢性肾病以及神经系统疾病发展的首要危险因素。内皮功能障碍是高血压促进疾病发生发展的重要机制，表现为氧化应激增强、慢性炎症、内皮依赖性血管舒张功能受损等方面。其中，内皮细胞衰老被多项研究证明是促进内皮功能损伤的关键机制。因此，揭示疾病进展过程中内皮细胞衰老及损伤机制具有重要意义。

G蛋白偶联受体(GPCR)，是人体内最大的膜受体家族，以GPCR为靶点的药物占所有批准药物的超30%。GPR183，属于G蛋白偶联受体A类家族，经Gαi进行胞内信号传导。研究发现，GPR183与免疫应答反应密切相关，在感应氧化型胆固醇并促进多种免疫细胞迁移过程中发挥重要作用。此外，GPR183被报道可促进内皮表型转化。然而，GPR183在高血压疾病和内皮衰老中的作用尚不明确。

2024年8月23日，山东大学的易凡/王晓杰/孙金鹏团队在Circulation Research上发表题为“Oxysterol Sensing Through GPR183 Triggers Endothelial Senescence in Hypertension”的研究论文，通过构建高血压和衰老模型，探究GPR183在内皮衰老的作用及机制。

多项组学研究结果显示，GPR183在高血压心肾损伤中的表达显著增高。研究者构建了两种高血压模型：醋酸脱氧皮质酮/盐(DOCA/salt)和血管紧张素II (Ang II)诱导的高血压模型，发现GPR183在两种模型的肾脏、心脏和主动脉中均显著上调，且主要由内皮GPR183表达水平显著升高引起的(图1)。

图1. GPR183在高血压模型内皮细胞中显著上调

为进一步探究GPR183在内皮细胞中的作用，研究人员构建了内皮GPR183特异性敲除(Cre⁺/GPR183^fl/fl)小鼠。数据显示，内皮GPR183特异性敲除明显降低高血压小鼠血压；改善肾脏尿微量白蛋白/肌酐比和肾小球硬化；部分恢复高血压小鼠心脏射血分数和短轴收缩率；提高高血压小鼠内皮依赖性血管舒张功能(图2)。

图2. 内皮GPR183特异性敲除改善高血压引起的心肾损伤

同时，研究者发现GPR183活性最强的配体7α,25二羟基胆固醇(7α,25-OHC)在高血压小鼠和患者血清中上调。因此，为了确定GPR183在内皮细胞中的作用，研究者在体外实验中使用7α,25-OHC处理脐静脉内皮细胞(HUVEC)和肾小球内皮细胞(HGEC)。数据显示，经7α,25-OHC处理后，HUVEC中NO和eNOS磷酸化水平降低，而沉默GPR183能部分恢复它们的水平。在HGEC中，沉默GPR183可缓解因7α,25-OHC引起的β-gal阳性细胞数量增多、G1周期阻滞和P53、P21表达上调(图3)。

图3. 沉默GPR183改善7α,25-OHC引起的内皮细胞衰老

昼夜节律参与调节行为、代谢和生理等过程。多项研究显示，细胞衰老与昼夜节律异常相关。在本研究中，作者通过RNA测序发现GPR183参与调节昼夜节律相关信号。进一步实验证明，GPR183可通过抑制cAMP/PKA/CREB信号通路降低节律调控关键蛋白Per1表达水平。通过染色质免疫沉淀实验和荧光素酶报告基因实验发现，GPR183激活可抑制CREB与Per1启动子区域结合(图4)。

图4. GPR183通过抑制cAMP/PKA/CREB信号通路降低Per1表达水平

综上所述，该研究首次揭示高血压心肾损伤中GPR183表达变化并阐明氧化型胆固醇-GPR183通路在高血压和内皮衰老中的重要作用。机制上，阐明了GPR183通过调控cAMP/PKA/CREB信号通路，抑制昼夜节律蛋白Per1表达水平，并最终促进内皮细胞衰老及损伤的关键机制(图5)。该研究证明靶向干预氧化型胆固醇-GPR183通路可有效改善高血压心肾损伤，为治疗高血压及其并发症提供了新的策略。

图5. 氧化型胆固醇-GPR183通过调控昼夜节律促进内皮细胞衰老及损伤机制图

山东大学易凡教授一直致力于肾脏病的发病机制及干预策略研究，主持国家自然科学基金创新群体项目、杰出青年基金项目、重点项目、重大研究计划等多项研究，曾获国家科技进步二等奖。在本领域权威期刊Cell Metabolism、Circulation Research、JASN和Kidney International等总共发表SCI论文100余篇,他引次数11479，H-index为49。山东大学基础医学院博士研究生褚晴晴为该论文第一作者。山东大学基础医学院为第一和通讯作者单位。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.324722

Tags： Circ Res 山东大学易凡/王晓杰/孙金鹏团队揭示氧化型胆固醇受体GPR183促进内皮衰老及心肾损伤的新机制及干预策略