原发性进行性失语症是一种神经系统退行性综合症，表现为语言功能逐渐衰退。PPA 有3个主要的子类型: 逻辑开放型、语义型和语法型。观察性研究表明，语言相关的神经发育表型与 PPA 风险增加有关。近日，一项发表在Neurology上的研究试图通过孟德尔随机化(MR)方法来评估这种关系，这可能提示潜在的因果关系。

方法: 以阅读障碍(42个)、发育性言语障碍(29个)和左撇子(41个)相关的全基因组显著单核苷酸多态性(SNPs)作为暴露的遗传替代指标。18/41左撇子的 SNPs 与结构不对称性有关大脑皮层。GWAS 总结统计数据来自公开可用的语义数据库(308例/616对照)和语法 PPA (269例/538对照)。对数开放性 PPA (324例/3444对照)通过“临床诊断的具有显著语言障碍的阿尔茨海默病”的标题代理近似。采用反加权方差 MR 作为主要分析方法，检验暴露与结果之间的关系。灵敏度分析完成，以检验结果的稳健性。

结果: 阅读障碍、发育性言语障碍和左撇子与任何 PPA 亚型无关(P > 0.05)。左撇子皮层不对称性的遗传代理与语法 PPA 显著相关(β = 4.3，P = 0.007) ，而与其他 PPA 亚型无相关性。这种联系是由微管相关基因驱动的，主要是由一种与 MAPT 基因完全连锁不平衡的变异体驱动的。敏感性分析总体上与主要分析一致。

讨论：该研究结果不支持阅读困难、发育性言语障碍或利手与任何PPA亚型之间的因果联系。该研究数据表明，皮质不对称基因和无语法PPA之间存在复杂的关联。左撇子是否有必要增加与左撇子的关联仍有待确定，但鉴于左撇子和PPA之间没有关联，这种可能性不大。由于缺乏合适的遗传替代物，大脑不对称的遗传替代物(不考虑惯用手)没有作为暴露测试。此外，与无核PPA相关的皮质不对称相关的基因与微管相关蛋白(TUBA1B、Tubb和MAPT)有关，这与该PPA变体中tau相关的神经变性的关联是一致的。

文献来源：Nassan M, Piras IS, Rogalski E, Geula C, Mesulam MM, Huentelman M. Evaluating the Association Between Genetically Proxied Neurodevelopmental Language Phenotypes and the Risk for Primary Progressive Aphasia [published online ahead of print, 2023 Mar 8]. Neurology. 2023;10.1212/WNL.0000000000207136. doi:10.1212/WNL.0000000000207136

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