首页 > 医疗资讯/ 正文
与衰老相关的全身性代谢紊乱被认为是寿命的主要决定因素。虽然衰老可能通过加速血管衰老而使器官功能恶化,但衰老肝脏血管的根本变化尚缺乏研究,其在代谢紊乱调节中的作用尚不清楚。
2022年12月30日,空军军医大学王琳团队在Nature Aging 杂志在线发表题为“Age-related liver endothelial zonation triggers steatohepatitis by inactivating pericentral endothelium-derived C-kit”的研究论文,这项研究发现衰老或饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠中,中心周肝内皮的表型和代谢标志物被破坏。
中心周肝窦内皮细胞(LSECs)来源的C-kit (III型受体酪氨酸激酶)的消除通过CXCR4信号通路促进巨噬细胞募集,从而加剧了肝脏脂肪变性和纤维化。最终,C-kit+ LSECs的植入通过恢复中心周肝内皮的稳态来改善饮食或衰老诱导的NASH。总之,这项工作提供了一种可用于治疗衰老和饮食诱导的NASH的替代方法。

衰老引起的代谢紊乱包括非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH),它由过度的肝脏脂肪沉积演变而来。到目前为止,还没有FDA批准的治疗NASH的药物被开发出来。长期以来,人们更多地关注于肝细胞,以揭示衰老或饮食相关的NASH发病机制。
然而,越来越多的证据表明,肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cell,LSECs)在NASH发展的调控中起着关键作用。在病理状态下,LSECs窗孔数量减少,LSEC内吞作用受损,可能破坏肝细胞与血液的脂质交换,导致肝脂质堆积。有研究报道LSEC衍生的Vcam-1促进了NASH的发病;此外,有研究表明靶向适应不良的内皮小生境可以缓解NASH的纤维化。最近,王琳团队还发现Notch信号触发的LSEC稳态破坏加剧了小鼠饮食诱导的NASH。
肝内皮沿肝小叶轴呈空间异质性。单细胞转录组学彻底改变了对肝内皮空间结构的理解。在维持肝脏代谢分区中发挥看门人作用的LSECs可以大致分为三个亚群,门周区(1区),正弦区(2区)和中心周区(3区)LSECs。尽管LSECs的空间和分子异质性已得到充分认识,但肝脏内皮在控制肝脏病理挑战(包括肝再生、纤维化、脂肪变性和癌症)方面的功能异质性仍未得到充分研究。起源于不同肝分区的LSECs在发病机制中是否有不同的作用有待充分阐明。
C-kit,又名CD117,是一种类型受体酪氨酸激酶。与Wnt配体Wnt2、Wnt9b等被认为是中心周LSECs的标志性分子一样,呈带状空间分布。因此,C-kit已被用于区分和分类来自肝脏中心周围区域的LSECs。最近王林团队发现,植入C-kit+ LSECs通过血管分泌促进肝细胞再生来改善毒素诱导的肝损伤。因此,中心周肝内皮对NASH的保护作用的可能性引起了该团队的极大兴趣。
在这项研究中,研究人员发现LSECs衰老通过重新编程肝内皮区带和使中心周内皮来源的C-kit失活来加速肝窦毛细血管化和促进脂肪变性。具体来说,抑制内皮细胞C-kit引发细胞衰老,扰乱雄性小鼠LSECs稳态。在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)发展过程中,Kit缺失会恶化肝脏脂肪变性,并加剧NASH相关的纤维化和炎症。

图1. 衰老引起的肝脏脂肪沉积(图源自Nature Aging )
从机制上讲,C-kit通过CCAAT增强子结合蛋白α (CCAAT enhancer-binding protein α,CEBPA)在转录上抑制趋化因子(C-X-C motif)受体(CXCR)4。阻断CXCR4信号可以消除LSEC -巨噬细胞-中性粒细胞的相互作用,并导致患有NASH的C-kit缺陷小鼠的恢复。与治疗相关的是,将表达C-kit的LSECs注入到老年小鼠或饮食诱导的NASH小鼠中,可以通过恢复中心周肝内皮的代谢稳态来抵消年龄相关的衰老和脂肪变性,并改善饮食诱导的NASH症状。

图2. C-kit+ LSEC输注改善饮食或衰老引起的脂肪性肝炎(图源自Nature Aging )
综上所述,这项研究揭示了衰老通过使包括C-kit在内的中心周围肝脏EC标记物失活来重新编程肝脏内皮分区。C-kit+ LSEC输注不仅改善了饮食诱导的NASH,而且还减弱了衰老引发的细胞衰老和肝脏脂肪沉积。尽管影响治疗效果的潜在机制仍有争议,但C-kit+ LSEC治疗为未来治疗衰老和NASH提供了一个有吸引力的理论基础。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s43587-022-00348-z
- 搜索
-
- 1000℃Nutrients:真实世界数据,纤维肌痛患者的饮食与运动自适应规律
- 1000℃D-二聚体升高诊治与管理专家共识(2026)
- 1000℃专家论坛|文良志:门静脉血栓的诊断和治疗
- 1000℃首例儿童NF2驱动型胸膜间皮瘤,多方法学检测锁定NF2双等位基因失活和14/22号染色体缺失,提示与成人胸膜间皮瘤不同
- 1000℃打破误区:干扰素追求CHB功能性治愈,HBsAg为何“不降反增”?
- 1000℃迷惑性极强的肝内病灶!影像表现疑点重重,最终病理竟查出两种不同肝脏恶性肿瘤
- 1000℃指南共识|原发性肝癌分子靶向药物相关蛋白尿中西医结合诊疗专家共识
- 1000℃Diabetologia:意大利北部社区 1~100 岁人群胰岛自身抗体与乳糜泻 TGA-IgA 的年龄分布及检测方法学验证
- 精J Child Psychol Psychiatry:12种罕见神经发育障碍儿童沟通能力谱系
- 精研究发现:爱吃辣的人,心血管病和癌症死亡风险都会显著降低
- 精Nursing in Critical Care:别再指责护士了!ICU 里被遗漏的护理,根源在系统而非个人
- 精Acta Obstet Gynecol Scand:罕见病女性的妊娠并发症与母婴结局,一项单中心434种罕见病的回顾性队列研究
- 精【爱儿小醉】儿科患者术前对流层臭氧暴露与围手术期呼吸系统不良事件之间的关系:一项单中心回顾性队列研究
- 精eBioMedicine:牙龈下微生物组与脑健康存在连续关联梯度,牙周炎或成认知衰退可干预靶点
- 精军事医学研究院《自然·通讯》:自适应IrPtCu纳米酶水凝胶实现耐药菌感染伤口序贯治疗
- 精能够逆转萎缩性胃炎的两个中成药,该怎么选择?
- 荐同时性多发性原发性肺癌,左右病灶分别为EGFR和ALK阳性,考虑淋巴结肿大仅局限左肺门及血浆EGFR阳性,采用奥希替尼联合化疗
- 荐40岁女性同时罹患卵巢支持细胞-间质细胞瘤和透明细胞乳头状肾肿瘤,WES等基因检测竟为阴性
- 荐椎管内麻醉使用止血药突发气道痉挛的抢救流程解析
- 荐女子肝区无任何不适,影像提示复杂囊性病变,层层鉴别后锁定罕见胆管源性囊性肿瘤
- 荐“绘”真报告 | 病理考虑为中枢神经细胞瘤,检出脑室外神经细胞瘤的特征性变异FGFR1-TACC1融合,辅助鉴别诊断
- 荐8岁女童出现男性化症状,竟是形似「性索-间质肿瘤」的卵巢「无性细胞瘤」所致,少见KRAS/CDK4共扩增或与侵袭性有关
- 荐17例病例分析揭示常见于中年人的色素性室管膜瘤临床特征与预后,分子检测可助力临床精准诊疗
- 荐Lancet Oncol:结直肠癌腹膜转移,围手术期化疗并非必选项
- 标签列表
-
- 星座 (702)
- 孩子 (526)
- 恋爱 (505)
- 婴儿车 (390)
- 宝宝 (328)
- 狮子座 (313)
- 金牛座 (313)
- 摩羯座 (302)
- 白羊座 (301)
- 天蝎座 (294)
- 巨蟹座 (289)
- 双子座 (289)
- 处女座 (285)
- 天秤座 (276)
- 双鱼座 (268)
- 婴儿 (265)
- 水瓶座 (260)
- 射手座 (239)
- 不完美妈妈 (173)
- 跳槽那些事儿 (168)
- baby (140)
- 女婴 (132)
- 生肖 (129)
- 女儿 (129)
- 民警 (127)
- 狮子 (105)
- NBA (101)
- 家长 (97)
- 怀孕 (95)
- 儿童 (93)
- 交警 (89)
- 孕妇 (77)
- 儿子 (75)
- Angelababy (74)
- 父母 (74)
- 幼儿园 (73)
- 医院 (69)
- 童车 (66)
- 女子 (60)
- 郑州 (58)