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患有细菌性脑炎、长新冠和神经退行性疾病的病人, 除脑部症状之外,其常病发有肌无力等运动器官症状。传统观点认为,神经炎症会诱发神经元凋亡,从而影响神经系统对肌肉的正常调控,因而出现肌无力症状。
2024年7月12日,Science Immunology杂志发表了名为Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis的研究性文章。该研究发现了首个独立于神经连接体(Connectome),由中枢神经系统的分泌性因子对肌肉生理功能的的直接调控机制。
研究人员借助果蝇,构建了大肠杆菌脑部感染模型。结果显示,细菌感染虽然在24小时内被迅速清除,且感染仅仅局限于大脑,但却可以诱发长期的肌无力症状,表现为运动失能、肌肉线粒体膜电位的丧失以及肌肉线粒体复合体酶活的降低(图1 A-D)。传统观点认为,大肠杆菌感染会激活IMD通路(人类TNF-a同源通路),促进包括抗菌肽在内基因表达上升,诱发神经元凋亡,进而导致肌无力的发生。结果表明,直接激活IMD通路,确实可以诱发运动失能,但并不会直接影响肌肉的生理功能(图1 E,F)。上述结果提示,细菌感染可能通过不依赖于“IMD-抗菌肽-神经元凋亡”的途径,直接影响肌肉生理功能。
图1
进一步研究显示,大肠杆菌感染,新冠毒力蛋白ORF3a以及阿尔茨海默症等多种情况下,均会诱发大脑内ROS上调,激活JNK通路,促进Upd3(IL-6同源蛋白)表达并进入循环系统,最终作用于肌肉组织,激活JAK/STAT通路,导致肌肉细胞线粒体失能,最终呈现出肌无力的症状。该过程被命名为“系统性大脑-肌肉信号轴”。该机制不仅在疾病之间具有高度的一致性,且在哺乳动物中高度保守。研究人员利用腺病毒载体,在小鼠大脑中表达新冠蛋白ORF3a,从而诱导类似于长新冠的症状。ORF3a会诱发大脑内炎症风暴和神经元凋亡,促进包括IL-6等在内的炎性因子的上调(图2 A-F)。IL-6可穿透血脑屏障,诱发小鼠肌无力的发生(图2 G-J)。
图2
鉴于“系统性大脑-肌肉信号轴”‘’物种和疾病间高度的保守型,因此,其为治疗神经系统疾病并发性肌无力,提供了统一的潜在靶点,具有高度的科学意义和临床转化价值。
该文章由Washington University in St. Louis的Aaron Johnson教授联合清华大学基础医学院程功教授牵头,复旦大学、深圳湾实验室、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、NIH以及University of Florida等主要机构通力协作,共同完成了该项研究。研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、云南省“程功专家工作站”、云南省科技厅创新团队项目、西南联合研究生院科技项目、新基石科学基金、腾讯基金科学探索奖等项目联合资助。
原文链接:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adm7908
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