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糖尿病性心肌病以心肌脂质积累和心功能障碍为特征。胆汁酸代谢在心血管和代谢性疾病中起着至关重要的作用。Takeda G蛋白偶联受体5 (Takeda G蛋白偶联受体5,TGR5)是一种主要的胆汁酸受体,参与代谢调节和心肌保护。然而,胆汁酸-TGR5通路在维持心脏代谢稳态中的确切作用尚不清楚。
2024年5月2日,北京大学徐明及姜长涛共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy”的研究论文,该研究表明TGR5抑制脂肪酸摄取可预防糖尿病性心肌病。该研究显示血浆胆汁酸水平降低在男性和女性参与者糖尿病心肌损伤。此外,还观察到在高脂肪饮食和链脲佐菌素治疗或糖尿病遗传背景下饲养的心肌细胞特异性TGR5缺失小鼠(雄性和雌性)心肌脂质积累增加和心功能障碍。
TGR5缺失增强了心脏脂肪酸摄取,导致脂质积累。机制上,TGR5缺失通过棕榈酰酰基转移酶DHHC4介导的CD36棕榈酰化上调,促进CD36在质膜上的定位。该研究结果表明,TGR5-DHHC4通路调节心脏脂肪酸摄取,这突出了靶向TGR5在糖尿病性心肌病治疗中的治疗潜力。
代谢失衡,尤其是脂质代谢失衡,是糖尿病性心肌病(DbCM)的关键特征,可导致心肌重构和心功能障碍。维持心肌代谢平衡是DbCM的主要治疗策略。脂肪酸是心脏中ATP生成的主要底物,在正常成人心脏中占能量供应的70%,在糖尿病患者中更是如此。脂肪酸代谢包括脂肪酸的摄取、合成和消耗。在糖尿病中,胰岛素抵抗和循环游离脂肪酸(FFAs)升高促进脂肪酸摄取并触发细胞内脂质积累。多余的脂肪酸会引起细胞脂肪中毒,扰乱能量供应,在DbCM4中导致心功能障碍。CD36是一种膜定位的脂肪酸转位酶,被认为是主要的脂肪酸转运蛋白,在脂质稳态中起着关键作用。CD36是糖尿病患者细胞脂肪酸摄取过量的主要原因。然而,CD36过度活跃的详细机制及其调控策略仍不完全清楚。
作为胆固醇的衍生物,胆汁酸及其代谢级联通过与膜结合的TGR5(也称为GPBAR1)和核法内酯X受体结合,参与多种代谢性疾病,包括动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病。在糖尿病患者和糖尿病动物模型中,已经观察到胆汁酸血浆水平的改变,特别是那些偏向于TGR5受体激活的血浆水平,这表明糖尿病与胆汁酸代谢途径之间存在关联。TGR5在多种组织中表达,包括脂肪、肠、胆囊和脑,并广泛调节代谢稳态。先前的研究已经报道了TGR5在心脏中表达,并参与维持梗死和肝硬化心肌病后的心功能。在脂质代谢方面,TGR5缺失已被证明会通过减少白色脂肪组织的脂肪酸氧化(FAO)和增加脂肪酸被肝脏吸收来加剧酒精诱导的脂肪变性和肝损伤。
机理模式图(图源自Nature Metabolism )
该研究利用心肌细胞特异性TGR5缺失小鼠,通过高脂肪饮食(HFD)/链脲佐菌素(STZ)或糖尿病db/db遗传背景饲养,来研究TGR5在心脏脂质代谢中的作用。研究结果表明,TGR5抑制脂肪酸摄取和心脏脂质积累。这些结果在TGR5激动剂INT-777或胆汁酸脱氧胆酸(DCA)和牛磺胆酸(TCA)治疗的小鼠中得到进一步验证。此外,TGR5缺失促进了CD36棕榈酰化和心肌细胞的膜定位,这一过程是由棕榈酰酰基转移酶DHHC4介导的。DHHC4敲低(KD)后,心肌细胞TGR5缺失引起的功能异常得到逆转。值得注意的是,在糖尿病心肌损伤的参与者中,TGR5偏倚的胆汁酸,特别是DCA,被发现受到抑制。该研究强调了TGR5作为DbCM治疗靶点的潜力,因为它在调节心脏脂质代谢中的作用。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01036-5
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