唑来膦酸

溶骨性破坏是多发性骨髓瘤(MM)最严重的并发症之一，新诊断MM患者推荐使用唑来膦酸(ZOL)作为标准抗MM治疗的一部分，可减少骨病进展、减轻疼痛、提高生存率。但双膦酸盐治疗的潜在副作用包括肾衰竭、非典型股骨骨折和药物相关颌骨坏死(MRONJ)，且MRONJ的风险随着双膦酸盐治疗时间的延长而增加。考虑到长期治疗的获益和风险之间的平衡，大多数指南推荐双膦酸盐治疗1-2年作为标准。

随着几种新型抗MM药物的引入，患者的预期寿命有所提高，因此需要考虑更长时间的骨保护方案。治疗不足和过度都有相当大的风险，因此从随机研究中获得持续治疗效果的高质量证据很重要。

《Blood Cancer Journal》近日发表文章，介绍了北欧Magnolia研究的主要发现：两年后延长ZOL治疗可显著降低骨病进展风险，且不显著增加副作用。

研究方法&结果

为研究ZOL治疗2年和4年的效果，该研究前瞻性纳入未接受过双膦酸盐治疗的新诊断症状性MM患者，估计肌酐清除率>30 ml/min。每月给药ZOL，治疗2年后，患者随机分配到额外的2年治疗或观察组。

主要终点为使用 Cox 回归计算的至骨病进展（时间）PBD的风险率。次要终点为至 MRONJ 时间、总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 和 生活质量（QoL）。

患者

共193例患者接受两年ZOL治疗并适合继续治疗，随后随机分配到观察组(n=94)或额外两年ZOL治疗组(n=99)。两组呈相似的基线特征(表1a)。随机化后共进行664次全身低剂量CT（WBLDCT）扫描。总体而言，随机分组后发现30例患者PBD(观察组n=21, ZOL组n=9)，治疗4年的患者发生PBD的风险显著降低(HR=0.40，p=0.021)。PBD最常见的病因为“多发新发或生长性病变”(观察组n=16, ZOL组n=5；p=0.007)(表1b)，而骨折在随访期间仅在少数病例中观察到。

避免1例PBD需要治疗的人数为7.5。数据如图1a所示。PBD患者随机化前末次治疗的治疗反应为：PD n=1, SD n=1, PR n=3, VGPR n=16, CR=7, sCR n=2。

两组间的MRONJ 发生率无统计学差异（ZOL组n=6；观察组n=1），图1b；重要的是，仅2/6例患者发生症状性MRONJ（均为2级）。两组 PFS 和 OS 均未见差异 (图1c,d)。

根据 CTCAE 5 标准，两组中肌酐升高均很常见，ZOL组患者有更频繁的趋势但无统计学差异（ZOL组49/99 vs观察组26/94，p=0.08）；只有2例患者因肌酸酐升高而退出。ZOL 组2例出现3级肌酐升高，观察组无一例出现。低钙血症或高钙血症病例无差异（表1b）。142例患者的 QoL 问卷可评价；尽管观察组的平均疼痛略高（28.1 vs 23.4），但未发现 QoL存在统计学显著差异或差异符合最小重要差异标准。但在发生 PBD 的患者中，疼痛增加超过最小重要差异，从32.6/100（基线）增加至40.5/100（3个月前的 QoL 问卷）和38.9/100（PBD时或最迟 PBD 前末次QoL）。长期骨保护的临床价值得到了事实的支持，即患者在PBD之前报告疼痛增加，溶解性病变的进展可预测和先于临床事件。

总结

该研究发现，连续4年每月使用ZOL治疗可显著降低第3年和第4年发生PBD的风险，HR为0.40, 副作用增加的趋势不显著，且只有2例症状性（2级）MRONJ。该研究还有一个主要发现，那就是少数患者会经历新的或不断增长的溶骨性病变，随着时间的推移，这些病变可能先于临床事件。

有学者建议，ZOL治疗可以部分以治疗反应为指导，但该研究数据不支持这一点，因为9/30的PBD患者在最后一次治疗期间至少达到CR（CR=7, sCR n=2）。

作者认为，还有一种可能的方法，就是在两年内每月治疗，然后在后续两年内将两次注射的间隔延长到每三个月一次，从而减少副作用的风险和对患者的压力。但需要进一步的研究进行评估。

参考文献

Lund, T., Gundesen, M.T., Juul Vangsted, A. et al. In multiple myeloma, monthly treatment with zoledronic acid beyond two years offers sustained protection against progressive bone disease. Blood Cancer J. 14, 65 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01046-2

Tags： 【BCJ】多发性骨髓瘤每月唑来膦酸治疗超过两年可持续防止骨病进展