类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，严重影响患者生活质量。甲氨蝶呤（MTX）作为RA治疗的核心药物，已有五十余年临床应用历史，并不断推陈出新，从传统口服剂型到现代皮下注射剂型，持续为RA患者提供更优治疗方案。

在RA治疗中，甲氨蝶呤与生物制剂的联合应用备受关注。梅斯医学特邀苏州大学附属第一医院风湿免疫科主任武剑教授分享其在RA治疗及MTX应用方面的丰富经验与独到见解。

联合使用的优势

Q1：与单一治疗相比，甲氨蝶呤与生物制剂联合使用有哪些优势？

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武剑教授：在类风湿关节炎的治疗中，甲氨蝶呤与生物制剂联合治疗在提高治疗效果和改善患者预后方面具有显著优势。根据中国类风湿关节炎诊疗指南，对于初始治疗后未达到预期疗效的患者，建议采用联合用药方案¹。

生物制剂与甲氨蝶呤注射液的联合应用比单独使用生物制剂更具优势²。从提高治疗反应率看，联合治疗显著提高了ACR反应率。在治疗RA的第一年，MTX与阿达木联用的ACR20应答率（62.6%）高于阿达木单抗（54.4%），表明生物制剂联合MTX能进一步提高临床缓解率，改善治疗效果³。此外，联合治疗还可有效抑制RA引起的骨破坏进展⁴。

在生物制剂治疗中，免疫原性问题可能降低疗效。MTX可通过剂量依赖性方式改善生物制剂的免疫原性，降低抗体生成率。例如，联合使用MTX可使阿达木单抗的抗体生成率降低68.4%，从而减少疾病复发风险⁵。

从治疗效果看，联合治疗在多种情况下表现出更优的治疗效果，在疗效和安全性之间取得了更好的平衡。

从长期预后改善，联合治疗还能在长期随访中持续改善患者的预后。例如，甲氨蝶呤与生物制剂的联合使用在3年内表现出持续的疗效，有效延缓病情进展，防止关节损害⁶。

从安全性与耐受性看，联合治疗在安全性方面也表现出一定的优势。例如，在一项研究中，甲氨蝶呤与赛妥珠单抗或阿巴西普联合使用时，副作用发生率并未显著增加⁷。

 

如何联合使用

Q2：甲氨蝶呤的不同剂型和给药方式，对于其与生物制剂联用的效果有何影响？

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武剑教授：甲氨蝶呤的不同剂型和给药方式对联合治疗效果的影响有所不同。就快速起效而言，10/15mg剂量下，皮下注射给药生物利用度更高，分别是口服给药的1.21倍、1.14倍⁸；口服给药通常需要1～2小时后，血药浓度才达到最高峰。这与RA早期治疗追求快速病情控制的目标不符。

皮下注射甲氨蝶呤血药浓度达到峰值仅仅需要30分钟⁹；急性关节炎患者采用皮下注射给药，肿痛消退显著，有快速的抗炎作用¹⁰。皮下注射甲氨蝶呤因其更高的生物利用度和快速起效特性，在与生物制剂联合治疗中具有显著优势。这种联合治疗不仅能提高治疗反应率和持续疗效，还能优化治疗的安全性和耐受性。

相比口服，皮下注射甲氨蝶呤具有更高的生物利用度（70%-90%），相比口服给药更快达到血药浓度峰值，这种快速达峰特性使得药物能够更早地进入靶组织（如滑膜），启动对炎症通路的抑制，从而在24小时内快速缓解关节肿痛。此外，皮下注射能够绕过胃肠道，减少胃肠道不良反应，提高患者的用药依从性。

甲氨蝶呤和生物制剂联用，可助力生物制剂突破疗效天花板：添加MTX可使阿达木单抗抗体生成率降低68.4%¹¹；MTX联合依那西普应答率升高及达到缓解（疾病活动评分<1.6）¹²；MTX联合阿达木单抗可提高RA治疗的临床缓解率(ACR20)至73%¹³ 。

 

Q3：甲氨蝶呤与生物制剂联用，有哪些注意事项？如何选择合适的生物制剂与甲氨蝶呤联用？

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武剑教授：生物制剂与甲氨蝶呤联用的要注意这些方面:

进行患者评估：在开始生物制剂与甲氨蝶呤联合治疗前，需对患者进行全面评估，包括疾病活动度、既往治疗反应、合并症及感染风险等。

剂量调整：联合治疗时，甲氨蝶呤的剂量通常需要调整，以减少不良反应并优化治疗效果。

监测不良反应：定期监测患者的血常规、肝肾功能及感染指标，及时发现并处理不良反应。

感染风险：生物制剂可能增加感染风险，需在治疗前筛查结核、乙型肝炎等潜在感染，并在治疗期间密切监测。

个体化治疗：根据患者的疾病特征和治疗反应，选择最合适的生物制剂，并制定个性化的治疗方案。

选择合适的生物制剂需综合考虑患者的具体情况，包括疾病活动度、既往治疗反应、合并症及治疗目标等。首先根据疾病活动度，对于高疾病活动度的患者，优先选择疗效显著的生物制剂，如TNF-α抑制剂（如阿达木单抗、依那西普）或IL-6抑制剂（如托珠单抗）²。

看既往治疗反应，对于对甲氨蝶呤单药治疗反应不佳的患者，联合使用生物制剂可显著提高治疗效果。例如，阿达木单抗与甲氨蝶呤联合治疗在PREMIER研究中表现出更高的ACR50反应率⁴。

也要顾及安全性：选择不良反应较低的生物制剂，合并症也是考虑要素之一：对于合并炎症性肠病或葡萄膜炎的患者，优先选择TNF-α单克隆抗体（如阿达木单抗），因其在预防和减少并发症方面表现出优势。

还要看治疗目标：根据治疗目标（如快速缓解、长期控制）选择合适的生物制剂。例如，TNF-α抑制剂在长期随访中表现出持续的疗效。

 

促好长期预后

Q4：甲氨蝶呤与生物制剂联合治疗如何通过降低抗药抗体生成率和减少激素依赖，从而改善类风湿关节炎患者的长期预后？

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武剑教授：甲氨蝶呤与生物制剂联合治疗可改善RA患者的长期预后。首先，降低抗药抗体的生成率。甲氨蝶呤本身具有免疫调节作用，它能抑制免疫细胞的活化和增殖，从而减少机体对外来生物制剂的免疫反应。当患者单独使用生物制剂时，可能会产生针对这些药物的抗体，也就是抗药抗体，导致药物失效。例如，阿达木单抗单用时抗药抗体的发生率约为28%，而联合甲氨蝶呤后这一比例可降至4%¹⁴。

第二是减少对激素的依赖。甲氨蝶呤和生物制剂分别作用于不同的炎症通路，联合使用能更快控制疾病活动¹⁵。例如，在OPTIMA试验中，联合治疗组有64%的患者在24周内实现了无需激素的病情缓解。长期来看，这种强效抗炎作用还能减少激素的累积用量，降低骨质疏松、糖尿病等并发症的风险。数据显示，联合治疗患者5年内的激素用量可比单用激素组减少一半以上¹⁹。

此外，这种联合治疗对延缓关节破坏也有显著效果。通过抑制滑膜炎和骨侵蚀的进展，患者的关节功能得到更好保护，残疾风险明显降低。影像学研究显示，联合治疗能显著改善Sharp评分，从而提升患者的生活质量¹⁶。

 

Q5：甲氨蝶呤与生物制剂联合治疗对患者的长期预后哪些产生积极影响？

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武剑教授：甲氨蝶呤与生物制剂联合治疗对RA患者的长期预后具有多方面的积极影响，其核心机制在于协同抑制炎症、延缓关节破坏并优化治疗安全性。

从提高疗效和长期依从性看，甲氨蝶呤与生物制剂联用，早期联用临床获益更大，对于病情比较重的RA患者，生物制剂和MTX一起用，一开始就能让疾病活动度降得更明显²； 降低抗药抗体生成率防止复发：MTX联合阿达木单抗抗体生成率降低68.4%⁵； 对于RA骨破坏进展，生物制剂联合MTX可以起到有效抑制作用⁴； 皮下注射痛感比肌肉注射明显降低，让患者更愿意自行给药¹⁷； 患者每周一次在家自行注射，降低了就医成本 。这些特点增强患者的治疗信心，提升长期依从性。

降低疾病活动度，联合治疗在长期随访中表现出持续的疗效，有效降低疾病活动度。例如，依那西普与甲氨蝶呤联合治疗在3年内表现出持续的疗效，优于任何一种单药治疗¹⁸。

延缓疾病进展，改善功能状态，联合治疗能有效延缓疾病进展，防止关节损害，改善功能状态。阿达木单抗与甲氨蝶呤联合治疗在10年的随访中显示出更少的影像学进展¹⁴，在功能能力方面表现出更大的改善。

优化长期治疗策略，联合治疗为患者提供了更灵活的治疗选择，可以根据患者的疾病特征和治疗反应，制定个性化的治疗方案。对于高疾病活动度的RA患者，早期联合使用生物制剂和甲氨蝶呤可以快速降低疾病活动度，控制病情进展。

 

小结

甲氨蝶呤与生物制剂的联合治疗在类风湿关节炎（RA）的临床管理中具有显著优势，其协同作用可增强抗炎效果、延缓关节破坏并提高治疗安全性。研究表明，相较于单用生物制剂，联合甲氨蝶呤（尤其是皮下注射剂型）能更有效地改善疾病活动度和长期预后。不同剂型及给药方式的甲氨蝶呤可能影响联合治疗的疗效差异，需结合患者个体情况优化选择。
联合策略通过多途径抑制RA进程，不仅提升短期治疗应答率，还能改善患者的长期功能保留和生活质量。随着对RA发病机制的深入认识，甲氨蝶呤与生物制剂的联合应用有望进一步优化，为患者提供更精准、持久的疾病管理方案。

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