肿瘤微环境（TME）中的细胞外基质（ECM）和抗肿瘤免疫细胞上上调的免疫检查点（IC）阻碍了T细胞对肿瘤的浸润和杀伤作用，进而产生了免疫抑制性TME。     

基于这一认识，南洋理工大学赵彦利教授和中科院长春应化所张洪杰院士/Yinghui Wang等人开发了可共递送胆固醇氧化酶（CHO）和赖氨酰氧化酶抑制剂（LOX-IN-3）得铜二苯并-[g，p]chrysene-2，3，6，7，10，11，14，15-辛醇单位点纳米酶（Cu-DBCO/CL）。共轭有机配体和分布良好的Cu-O₄位点赋予了Cu-DBCO独特的氧化还原能力，使其能够催化O₂和H₂O₂生成·O₂^–和·OH。活性氧（ROS）的激增导致线粒体功能受损和ATP供应不足，影响铜转运ATPase-1的功能，并导致二氢硫酰胺S-乙酰转移酶寡聚化介导的铜死亡。此外，Cu-DBCO/CL在通过级联增强CD8+T细胞活力来激活有效的抗肿瘤免疫反应方面表现出高效特性。更重要的是，ECM重塑和胆固醇耗竭可以抑制肿瘤细胞的转移和增殖。总之，这种免疫纳米重塑剂可以通过增强肿瘤免疫原性、重塑ECM和下调IC，大大增强T细胞的浸润和抗肿瘤活性，从而实现对肿瘤生长和转移的有效抑制。相关工作以“Single-Site Nanozymes with a Highly Conjugated Coordination Structure for Antitumor Immunotherapy via Cuproptosis and Cascade-Enhanced T Lymphocyte Activity”为题发表在JACS。

【文章要点】

对于Cu-DBCO/CL来说，共轭有机配体赋予Cu-DBCO氧化还原特性，其衍生的各种氧化还原中间体中的半醌自由基可以有效催化O₂生成·O₂^–（图1）。此外，分布良好的Cu-O₄位点有利于催化H₂O₂生成·OH，表现出高效的过氧化物酶（POD）样活性。同时，CHO可以催化肿瘤中过量的胆固醇产生胆固醇酮和H₂O₂，不仅提高了Cu-DBCO的·OH生成性能，而且可以有效抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。ROS的激增则破坏了细胞的氧化还原稳态，导致线粒体功能受损和ATP供应不足。ATP的减少可直接影响铜转运ATPase 1（ATP7A）的功能，导致大量Cu⁺在癌症细胞中被捕获，导致硫酰化蛋白二氢硫酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）低聚和硫酰合酶（LIAS）缺失，最终诱导肿瘤细胞铜死亡。

图1 Cu-DBCO/CL

此外，多种ROS风暴和谷胱甘肽过氧化物酶4的耗竭也会诱导脂质过氧化并引发铁死亡。同时，ROS触发LOX-IN-3的释放通过抑制赖氨酰氧化酶活性重塑ECM，并进一步增强CD8+T细胞的浸润。同时，CHO触发的胆固醇耗竭不仅增加·OH的产生，而且下调PD-1和TIM-3等IC的表达，恢复肿瘤浸润性CD8+T细胞的抗肿瘤活性（图2）。简而言之， Cu-DBCO/CL免疫纳米重塑剂可以大大增强CD8+T细胞的浸润和抗肿瘤活性，从而实现免疫疗法的级联增强。

图2 抗肿瘤免疫治疗示意图

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08622

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