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Tau蛋白沉积是多种神经退行性疾病的病理标志。四重tau(Four-repeat tauopathies,4RT)是皮质基底节变性综合征(CBS)、进行性核上性麻痹RS型(PSP-RS)以及非流畅性原发性进展性失语(nfvPPA)的典型病理标志物,而阿尔茨海默病(AD)表现为同等的3R/4R tau合并β淀粉样蛋白(Aβ)沉积。然而,临床上用这几种综合征准确预测潜在的4R tau蛋白病理还存在很大挑战。尤其对于CBS患者因其存在很大的病理学异质性诊断更是困难。尽管CBS主要与4RT和额颞叶退行性变(CBS-FTLD)有关,仍有高达40%临床诊断CBS的病例与AD病理相关(CBS-AD)。这种神经病理学的异质性极大限制了仅靠临床诊断CBS的价值。为提高从病因学预测CBS的准确率,近期研究已尝试使用PET示踪剂诊断CBS,但成本昂贵,且尚无特异性针对4RT的示踪剂。几种血浆来源标志物已在AD领取取得成功,其中磷酸化tau217(p-tau217)对AD准确性最高且和Aβ、tau PET呈现最强相关性。
2023年4月3日,加利福尼亚大学神经科记忆与衰老中心的Lawren VandeVrede 团队在JAMA Neurology上发表了题为“Evaluation of Plasma Phosphorylated Tau217 for Differentiation Between Alzheimer Disease and Frontotemporal Lobar Degeneration Subtypes Among Patients With Corticobasal Syndrome”的文章,作者在一项多中心、纵向观察性队列4RTNI队列(the 4R-tauopathy Neuroimaging Initiative)中证实,血浆p-tau217可有效诊断4RT疾病;在CBS组内,血浆p-tau217可鉴别CBS-AD和CBS-FTLD亚型的临床及影像学进展。
比较4RT疾病中AD标志物水平
本研究共纳入从2011年1月至2020年9月收集的CBS患者113例、PSP-RS 121例、nfvPPA 39例,以及PET确诊的AD 54例和PET阴性认知正常对照59例,在第6、12及24月随访。AD组血浆p-tau217浓度明显高于其他组。CBS患者的p-tau217水平显著高于认知正常对照组,但较PSP-RS组和nfvPPA组离散度更大(图1A)。在CBS中,Aβ或tau PET阳性患者中p-tau217更高,而这种规律在PSP-RS组和nfvPPA组却不存在(图1B)。
图1 4RT疾病中血浆p-tau217水平与AD及对照组的比较。
验证血浆p-tau217对于AD PET标志物的cutoff值
血浆p-tau217与AβPET CL值相关(R, 0.72; P < .001)且与FTP PET 颞叶SUVR值相关(R, 0.82; P < .001)(图2A)。在纳入的所有患者中,p-tau217可准确预测专家视觉判读的AβPET阳性(AUC, 0.92; 95% CI, 0.88-0.96; P < .001),最佳cutoff值为0.25 pg/mL。同时,p-tau217也可准确预测颞叶SUVR定义的FTP PET阳性(AUC, 0.93; 95% CI, 0.88-0.97; P < .001),最佳cutoff值为0.27 pg/mL。
图2 血浆p-tau217和AD PET生物标志物的定量比较及对PET阳性的预测。
比较血浆p-tau217定义的CBS-AD组和CBS-FTLD组
在随后的分析中,使用最佳血浆p-tau217诊断阈值(≥0.25 pg/mL)来定义CBS-AD和CBS-FTLD。在CBS队列中,将基线及随访时的脑区萎缩模式与既往研究校正后发现,CBS组较AD及正常对照组在中脑、脑桥区域基线时体积偏低且随访时体积萎缩率增加(图3A)。体式学分析表明,CBS-AD与CBS-FTLD组较对照组相比在基线时显示出相似的全脑萎缩模式,但CBS-AD组在后皮质区域萎缩增加(图3B)。在CBS内部采用贝叶斯线性混合效应分析随访数据发现,CBS-AD组和CBS-FTLD组在体积丢失的模式上也存在差异(图3B)。这种差异主要体现在脑干区域,CBS-FTLD组在中脑及脑桥的年均萎缩率比CBS-AD组高出1.5-2倍。
图3 4RT疾病中萎缩脑区在基线及随访时的比较。
由于PSPRS评分显示的疾病进展与脑干萎缩相关(R, −0.53; n = 347; P < .001),因此作者随后采用PSPRS评分评价CBS患者影像学与临床症状之间的关系。基线时PSPRS评分在CBS-FTLD组高于CBS-AD组,但其进展速率在随访中两组无明显差异(图4A、4B)。然而,当关注到单个亚域时(PSPRS评分包括认知和运动亚域),发现CBS-FTLD组在步态亚域进展更快。有趣的是,采用mPSPRS评分(更关注PSP相关运动症状)发现CBS-FTLD组较CBD-AD组进展更快(图4C、4D)。
图4 4RT疾病内部临床变化轨迹比较。
总结与展望
在这项针对CBS(主要4R-tau综合征之一)患者的研究中,血浆p-tau217与AβPET CL和FTPPET SUVR均相关,并准确预测临床定义的Aβ和FTP PET阳性。这些发现提示未来CBS临床试验可使用血浆p-tau217作为一种廉价的工具,将患者分为CBS-AD和CBS-FTLD组,以提高检测治疗效果,或确定对特定治疗更敏感的人群。血浆p-tau217在临床实践中也有助于更好地估计CBS疾病进展。
原文链接:
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2802790
“
参考文献
VandeVrede L, La Joie R, Thijssen EH, et al. Evaluation of Plasma Phosphorylated Tau217 for Differentiation Between Alzheimer Disease and Frontotemporal Lobar Degeneration Subtypes Among Patients With Corticobasal Syndrome [published online ahead of print, 2023 Apr 3]. JAMA Neurol. 2023;10.1001/jamaneurol.2023.0488. doi:10.1001/jamaneurol.2023.0488
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