随着医疗技术的进步，儿童癌症存活率在过去六十年间大幅上升，但抗癌治疗的长期不良反应仍可能影响患儿的预期寿命及长期生活质量，如出现继发性肿瘤（subsequent neoplasms） 。针对乳腺癌这一女性儿童癌症生存者中最常见的继发性恶性肿瘤，国际儿童癌症远期影响指南协调小组IGHG推荐接受过≥10戈瑞胸部放疗的女性提早开始（即自25岁或距放疗后8年起）每年进行乳腺癌筛查。

近年来，儿童癌症治疗方案不断优化，包括减少放疗，增加化疗。研究数据提示，接受化疗的女性同样面临发生继发性乳腺癌的风险，尤其是蒽环类药物化疗。然而，目前相关研究数量较少，不同蒽环类药物及药物剂量与继发性乳腺癌发生风险的相关性尚未明确，仍需更大型研究的数据帮助识别具有较高继发性乳腺癌风险，需提早开始进行筛查的人群。

近日，国际儿童和青少年癌症继发性恶性肿瘤研究联合会及相关研究人员在 Nature Medicine 上发表了题为 Subsequent female breast cancer risk associated with anthracycline chemotherapy for childhood cancer 的文章。文章汇总分析了接受不同蒽环类药物化疗与女性儿童癌症继发性乳腺癌发生风险的相关性，以及胸部放疗对此相关性的影响，最终证实阿霉素及表阿霉素化疗与继发性乳腺癌发生风险显著相关，且该效应会与胸部放疗的影响叠加。

这项研究汇总了欧洲和北美地区六项队列研究的患者数据，共纳入1946–2012年间17,903例女性原发性儿童癌症生存者（确诊时年龄≤21岁，确诊后存活≥5年），自其确诊起中位随访时间为24.9年。研究人员根据是否接受过蒽环类药物化疗或胸部放疗，以及具体蒽环类药物（阿霉素、柔红霉素或表阿霉素）和剂量将纳入人群分为多个亚组，通过对比各亚组发生继发性乳腺癌的情况来分析各蒽环类药物与继发性乳腺癌之间的相关性。

研究随访期间，共782例女性参与者发生继发性乳腺癌，首次发生的中位年龄为39.7岁。相较于一般女性人群，各亚组中，接受过累积剂量≥200 mg/m²的阿霉素化疗，且接受过胸部放疗的亚组继发性乳腺癌发生风险最高，标准化发生比（standardized incidence ratio，SIR）为17.5；接受过累积剂量<200 mg/m²的阿霉素化疗且接受过胸部放疗的亚组次之，标准化发生比为13.9。

多变量分析（表1）显示，接受阿霉素化疗与继发性乳腺癌风险上升相关，且阿霉素累积使用剂量较高的女性发生继发性乳腺癌的相对风险更高；当累积剂量达到200–299 mg/m²时，相对风险比（HR）高达2.50。此外，接受表阿霉素化疗亦与继发性乳腺癌风险上升显著相关，相对风险比为3.25；而接受柔红霉素化疗与继发性乳腺癌风险上升的相关性不显著。

各类胸部放疗（斗篷野照射、纵隔照射和全肺照射等）均与继发性乳腺癌风险上升显著相关。此外，接受阿霉素化疗与接受胸部放疗对继发性乳腺癌风险的影响具有可叠加性，即同时接受阿霉素化疗和胸部放疗的女性面临的继发性乳腺癌风险为分别接受两种治疗的总和。

表1：不同因素对继发性乳腺癌发生风险的影响——Cox比例风险回归分析

如图1所示，女性继发性乳腺癌的累积发生率与蒽环类药物剂量及是否接受过胸部放疗有关。对于未接受过胸部放疗的女性而言，40岁前继发性乳腺癌的累积发生率随着阿霉素累积剂量的增加而上升：未使用过阿霉素为0.8%，<200 mg/m²为1.9%，≥200 mg/m²则为3.4%。接受过胸部放疗的女性40岁前继发性乳腺癌的累积发生率整体远高于未接受胸部放疗的女性：未使用过阿霉素为7.9%，<200 mg/m²为10.1%，≥200 mg/m²则为8.1%。

图1：根据阿霉素剂量及是否接受胸部放疗分组的继发性乳腺癌累积发生率

需注意的是，尽管接受柔红霉素化疗与继发性乳腺癌风险上升的相关性未达显著水平，研究人员暂时未排除其存在的可能：一方面，研究中使用过柔红霉素化疗的患者样本量太小，限制了统计效力；另一方面，柔红霉素与阿霉素用于治疗癌症的原理相似，均为破坏DNA及染色质结构，因此其对继发性乳腺癌发生风险的影响亦可能相似。对此，研究人员认为，有必要对蒽环类药物诱发乳腺癌的原理进行深入研究，并依此评估其远期致癌风险，进而制定相应的筛查标准。

这项研究表明，接受阿霉素等蒽环类药物化疗与继发性乳腺癌风险上升相关，且阿霉素剂量越高，风险上升程度越大（这种效应会与胸部放疗的相关风险叠加）。其中，累积使用过≥200 mg/m²阿霉素治疗儿童癌症的女性发生继发性乳腺癌的风险是一般女性的两倍多，符合IGHG乳腺癌筛查指南规定的中高风险人群标准（相对风险比>2），因此研究人员建议该人群提前启动对继发性乳腺癌的筛查。

DOI: 10.1038/s41591-023-02514-1

Tags： Nature Medicine：儿童肿瘤生存者应关注这类化疗带来的继发性乳腺癌风险