IL-4R是哮喘和特应性皮炎的重磅潜力靶点，IL-4R药物为患者带来了有效的治疗药物和新的希望。靶向IL-4R亚基α（IL-4Rα）的Dupixent更是成为再生元/赛诺菲的重磅药物，2022年Dupixent的销售指引已经从100亿欧元上升到130亿欧元。

近期Dupixent在慢性阻塞性肺疾病（COPD）III期临床取得非常好的结果，而COPD是全球第三大死因，治疗COPD的药物市场价值巨大，这一临床结果可能加速Dupixent在COPD适应症的获批。

如果COPD适应症获批，这将会进一步提高Dupixent的销售额，使Dupixent成为有竞争力的药王候选者。

IL-4R药物巨大的市场吸引络绎不绝的国内外企业纷纷布局，包括阿斯利康，康诺亚，康乃德生物和三生国健药业等，本文主要总结靶向IL-4R的药物。

《Nature Reviews Drug Discovery》发布文章，预测了2023年全球畅销药Top10榜单（图1），其中，IL-4受体（IL-4R）单抗度普利尤单抗（Dupixent）被认为将首次跻身其中。作为可治疗多种自身免疫疾病领域的靶点，针对IL-4R的研发热度近年来不断升温，是目前开发最为火热的靶点之一。

一、IL-4Rα的作用

IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子，尽管两者的氨基酸序列同源性仅25%，但是具有共同受体亚基IL-4Rα。

IL-4和 IL-13，它们通过1型 IL-4Rα/γ 和/或2型IL-4Rα/IL-13Rα复合物引发其信号传导作用。IL-4与IL-4Rα链相互作用，与γ共（γc）链结合形成 1型受体，或与IL-13Rα1相互作用形成2型受体复合物。

IL-4Rα链通过JAK1/ STAT6途径发出信号。JAK3与γc链相关联，JAK2与IL-13Rα1相关联。IL-13与II型受体复合物（通过IL-13Rα1）或1IL-13Rα2相互作用。

TNF-α诱导IL-13Rα2表达的上调。IL-13与 IL-13Rα2 结合，IL-13Rα2 激活 AP-1 诱导基因表达和可溶性分泌TGF-β（图2）[3]。

图2. IL-4和IL-13受体复合物

靶向IL-4R的药物

1、度普利尤单抗（Dupixent） 

靶向IL-4Rα单抗最著名的药物就是度普利尤单抗（Dupilumab，Dupixent）。度普利尤单抗抑制过敏性炎症的潜在作用位点如图3。在过敏性炎症的情况下Treg细胞转化为前Treg细胞，以及由T滤泡辅助（TFH）衍生的IL-4驱动的B细胞产生IgE。度普利尤单抗可以抑制Th2细胞分化，它还可以预防IL-4相关的血管内皮功能障碍。此外，它可以通过嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞抑制ILC2诱导[4]。

图3. 度普利尤单抗抑制过敏性炎症的潜在作用位点

度普利尤单抗于2017 年3月28日获美国 FDA 批准上市，成为首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂，随后也获批了哮喘和慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的适应症。2020年6月被NMPA批准用于治疗成人中重度特应性皮炎以及2020年12月底被纳入国家医保，是新版医保目录中唯一一个治疗中重度特应性皮炎的靶向生物制剂。

多项适应症的获批以及Dupixent的出色表现，使得Dupixent的销售额逐年增加，2022年Dupixent的销售指引已经从100亿欧元上升到130亿欧元。近期，一项关于Dupixent针对COPD患者的III期研究也达到了所有次要终点，表现出肺功能、生活质量和呼吸道症状的改善，有可能扩展Dupilumab获批的适应症，进而进一步提高Dupixent的销售额。

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2、CM-310 

CM310是由康诺亚开发的，国内首家获批临床的以人IL-4Rα为靶点的创新型人源化单克隆抗体，适应症为慢性鼻窦炎和中重度特应性皮炎等，成人特应性皮炎适应症的3期临床预计将于今年上半年进行数据读出以及后续的上市申请；慢性鼻窦炎伴鼻息肉以及中重度哮喘（与石药合作）两大适应症正在开展注册性临床。

目前临床上对CM310开展多项试验，适应症包括慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，中度至重度哮喘，儿童中度至重度特应性皮炎患者，中度至重度特应性皮炎，慢性瘙痒和季节性过敏性鼻炎等过敏性疾病（表1）。

表1. CM310的临床研究

3、MDNA55 

MDNA55是由Medicenna Therapeutisc公司开发的一种赋能超级因子，用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤（rGBM），这是一种致命的脑癌。通过使用高度特异性的IL-4 Superkine作为载体向肿瘤细胞输送有效的细菌毒素，MDNA55有可能清除大量肿瘤并破坏其支持网络，同时重新激活免疫系统以应对癌症。

基因融合使MDNA55能够利用Superkine的选择性来治疗过表达靶IL-4受体（IL-4R）的癌症，并将细胞杀伤毒素直接递送到肿瘤，其微环境和癌症干细胞中。由于IL-4受体在健康的大脑中没有发现，并且外毒素仅在癌细胞细胞质中具有活性，这有助于确保健康细胞不受影响。

当MDNA55结合IL-4R时，它通过称为内吞作用的过程吞入肿瘤细胞内。一旦进入肿瘤，蛋白酶就会裂解药物并激活外毒素的催化结构域，开始涉及称为伸长因子-2的蛋白质的细胞凋亡（细胞死亡）过程（图4）。

图4. MDNA55作用方式

MDNA55已在118名rGBM患者的四项临床试验中进行了研究，其中已显示出令人信服的疗效优于当前护理标准。MDNA55已被授予治疗rGBM的快速通道（FDA）和孤儿药状态（FDA和EMA）。

4、CBP-201 

CBP-201是苏州康乃德生物医药开发的IL-4Rα全人源单抗，它与IL-4Rα结合的区域与度普利尤单抗结合的区域不同。目前在临床上开展的适应症有哮喘、特应性皮炎和慢性阻塞性肺病等。

CBP-201与IL-4Rα结合的方式是防止受体与其他受体亚基相互作用，这些亚基是激活最终引起Th2介导的疾病的信号通路所必需的，包括特应性皮炎和哮喘。

来自中度至重度特应性皮炎成人患者的全球2b期临床试验的数据显示，评估的所有三种剂量的CBP-201（300mg Q2W，150mg Q2W或300mg Q4W）在第16周都达到了湿疹面积和严重程度指数（EASI）百分比的主要终点，并且在统计学上优于安慰剂。

对于EASI次要终点，与安慰剂（分别为EASI-50或EASI-75）相比，所有三个CBP-201组在第16周EASI评分较基线至少降低50%或75%的患者比例均有统计学意义的改善。2b期研究还实现了研究者整体评估（IGA）评分为0或1（清晰或几乎清晰）的关键次要终点，并在第16周比基线减少>2分，每周平均瘙痒峰值数值评定量表（PP-NRS）从基线更改为第16周。

图5. CBP-201的临床2b期试验数据

5、Elarekibep (PRS-060/AZD1402) 

Elarekibepp（PRS-060/AZD1402）是由阿斯利康和Pieris Pharmaceutical共同开发的，是一类针对IL-4Ra的新型吸入性Anticalin药物，用于治疗2型哮喘（图6）[5]。

图6. Lcn1（野生型）和中间体（PRS-A、PRS-B）与PRS-060的结构模型

PRS-060的局部肺输送抑制人源化小鼠卵清蛋白诱导的急性过敏性炎症，在48小时时与野生型 Lcn1相比，细支气管黏膜显示增生和化生减少（图7）。

 

图7. PRS-060的局部肺输送结果

除此之外，还有很多其它靶向IL-4R的进入临床的药物，如表2所示。

表2. 进入临床的靶向IL-4R药物

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过敏性疾病主要是由IgE介导的Ⅰ型变态反应，包括过敏性鼻炎、过敏性支气管哮喘、特应性皮炎和食物过敏等。

根据发病机制来看，2型炎症通路在过敏性疾病发病过程中扮演关键角色，2型炎症通路描述的是Th2细胞扮演关键角色的一种炎症通路，Th2细胞可分泌IL-4、IL-5和IL-13并刺激2型免疫，以2型炎症通路中受体为靶点的抑制剂被广泛应用于治疗过敏性疾病，代表性药物是再生元/阿斯利康的Dupixent，近期Dupixent在COPD患者中的III期临床试验也取得很好的结果。

多项适应症的获批以及Dupixent的出色表现，使得Dupixent的销售额逐年增加。2022年，Dupixent的销售指引已经从100亿欧元上升到130亿欧元。这 130 亿欧元有个重要的前提，是不包括 COPD 预期的，如今这项三期试验结果有可能扩展Dupilumab的适应症，进一步提高其销售额。

除了Dupixent之外，还有很多进入临床研究的靶向IL-4R的药物，进展最快的是康诺亚的CM310，成人特应性皮炎适应症的三期临床即将开展，其它适应症也在临床开展中。

参考文献：

1.Allergy Immunotherapies Market: Global Industry Trends, Share, Size, Growth, Opportunity and Forecast 2023-2028 (researchandmarkets.com)

2.Top product forecasts for 2023, nature reviews drug discovery, Volume 22 | January 2023 | 8 | 8

3.Ramona Hurdayal, Frank Brombacher, Interleukin-4 Receptor Alpha: From Innate to Adaptive Immunity in Murine Models of Cutaneous Leishmaniasis, Front Immunol. 2017 Nov 10;8:1354.

4.Hani Harb, Talal A Chatila, Mechanisms of Dupilumab, Clin Exp Allergy. 2020 Jan;50(1):5-14.

5.Gabriele Matschiner, PhD, Mary F. Fitzgerald, PhD, Ulrich Moebius, PhD, Andreas M. Hohlbaum, PhD, Hendrik Gille, PhD, Kristian Jensen, PhD, Klaus Kirchfeld, Barbara Rattenstetter, Alice Laforge, Rachida S. Bel Aiba, PhD, Joe Ciccotosto, PhD, Hong Nyugen, Martyn L. Foster, PhD, John N. Snouwaert, PhD, MyTrang Nguyen, BS, Beverly H. Koller, PhD, Louis Matis, MD, Gary P. Anderson, PhD, and Shane A. Olwill, PhD, Elarekibep (PRS-060/AZD1402), a new class of inhaled Anticalin medicine targeting IL-4Ra for type 2 endotype asthma, J ALLERGY CLIN IMMUNOL.

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