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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢紊乱的肝脏表型,范围从单纯的脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD和2型糖尿病具有共同的流行病学和病理生理特征。具体来说,高血糖与肝纤维化密切相关,而肝纤维化与NASH患者的肝硬化、肝细胞癌和预后相关。
迄今为止,很多抗糖尿病药物已经在NAFLD参与者中进行了测试。亚太、欧洲和美国协会的指南建议使用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR γ)激动剂(吡格列酮)和胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1 RA)治疗合并NAFLD/NASH的糖尿病。然而,对于吡格列酮或注射GLP-1 RA也会引起一些胃肠道不良反应和药物负担,如体重增加、水肿、骨折和致癌。因为与安慰剂相比,所有这些抗糖尿病药物都显著降低了血糖水平,理论上肝脏组织的改善可能归因于血糖降低本身。
当二甲双胍无法实现血糖控制时,通常会选择钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂和磺酰脲类药物作为二线治疗。当存在二甲双胍禁忌证或不能耐受时,通常选择磺酰脲类药物作为一线治疗。
过去的研究表明,磺酰脲类药物与NAFLD的进展或不良结局(如肝细胞癌)有关,可能的机制是通过增加胰岛素分泌从而增加体重和SREBP-1c驱动的新生脂肪生成。但另一方面,磺酰脲类药物可以降低葡萄糖,从而降低碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)-1驱动的从头脂肪生成。因此,磺酰脲类药物可能对NAFLD/NASH的肝脏病理学同时产生积极和消极影响。
在3期试验中,卡格列净对血红蛋白A1c(HbA1c)的降低作用不亚于格列美脲。然而,SGLT2抑制剂和磺酰脲类药物对患有2型糖尿病的NAFLD患者在相似糖水平降低的情况下差异仍不确定。
研究者进行了一项为期48周的随机、开放标签、平行组试验,参与者均为活检证实的NAFLD患者。共有40名参与者被随机分配每天接受一次20 mg托格列净或0.5 mg格列美脲。主要结果是受试者在脂肪变性、肝细胞球囊化、小叶炎症和纤维化的组织学分类中的所有个体评分至少提高1分的百分比。次要终点是肝酶、代谢标志物和肝基因表达谱的变化。
与基线相比,肝脏相关参数、糖化血红蛋白和体重的变化
结果发现,托格列净组的纤维化评分有所改善(60%,P=0.001),而与基线相比,两组之间的变化无显著差异(P=0.172)。托格列净组脂肪变性(65%,P=0.001)、肝细胞球囊化(55%,P=0.002)和小叶炎症(50%,P=0.003)的组织学变量有所改善,而格列美脲组仅肝细胞球状化得到改善(25%,P=0.025)。肝脏基因表达谱显示,与组织学相关的能量代谢、炎症和纤维化特征可被托格列净逆转。
总之,本研究发现托格列净和格列美脲在较小程度上改善了2型糖尿病和NAFLD患者的肝脏组织学和代谢,且两种药物之间没有显著差异。而SGLT2抑制剂对肝脏组织学相关的能量代谢、炎症和纤维化特征的改善需要长期大规模临床试验进一步证实。
参考文献:Yumie Takeshita, Masao Honda, Kenichi Harada, et al; Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial. Diabetes Care 1 September 2022; 45 (9): 2064–2075. https://doi.org/10.2337/dc21-2049
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