肺动脉高压（PAH）是一种与肺血管重构相关的多因素性疾病。如果不加以治疗，PAH可能导致右心衰竭甚至死亡。多种生物过程，如平滑肌增殖、内皮功能障碍、炎症和抗凋亡能力降低，与PAH相关。越来越多的证据表明，表观遗传因素通过调节染色质结构和改变关键基因的表达，在PAH中起着重要作用。

例如，发现PAH患者存在异常的DNA甲基化和组蛋白修饰，如组蛋白乙酰化和甲基化，与血管重构和肺血管功能障碍有关。在本概述文章中，我们全面概述了关键表观遗传靶点在PAH发病机制中的作用，包括DNA甲基转移酶（DNMT）、十一转位酶（TET）、开关非依赖3A（SIN3A）、增强子酶同源物2（EZH2）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和含溴域蛋白4（BRD4）。最后，我们讨论了多组学整合的潜力，以更好地了解PAH患者的分子特征和特点，以及如何利用这种方法来确定个体化的治疗方法。

PAH发病机制概述：触发因素和细胞生物学改变。PAH的特点是肺动脉壁的增厚和管腔大小的减小，导致肺血管阻力增加和右心室功能不全。触发因素包括遗传/表观遗传改变、炎症、感染、低氧、药物/毒素，这些因素促进PAEC、PASMC和成纤维细胞的炎症和促凝状态。这导致血管收缩、细胞增殖/迁移和凋亡抑制。介质增厚也导致血管狭窄。晚期PAH通常伴随着失代偿的右心衰竭，与毛细血管稀少、代谢变化、氧化应激、炎症、纤维化和神经激素激活有关。LV代表左心室，PAH代表肺动脉高压，RV代表右心室。

PAH的表观遗传修饰和潜在治疗靶点。DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化等表观遗传修饰在PAH中发挥关键作用。PAH中增加的HDAC活性抑制了与血管舒张和血管生成相关的基因的表达。组蛋白甲基转移酶酶EZH2也参与了PAH发病机制。此外，表观遗传读取因子BRD4是一个转录共激活因子，结合组蛋白蛋白上乙酰化的赖氨酸残基，并促进转录机器的招募到目标基因。此外，DNMT1、TET1和TET2的失调导致异常的DNA甲基化模式，促进了PAH的发展和进展。使用BET（JQ1、apabetalone [RVX-208]）、DNMT（5ʹ-aza-2ʹdeoxycytidine、decitabine）、HDAC（SAHA、VPA、MGCD0103、MS-275）和EZH2（tazemetostat、GSK126）抑制剂等药物靶向表观遗传修饰已显示出作为PAH潜在治疗方法的希望，通过逆转肺血管内细胞的增殖过度和抗凋亡表型。

原始出处：

Dave J, Jagana V, Janostiak R, Bisserier M. Unraveling the epigenetic landscape of pulmonary arterial hypertension: implications for personalized medicine development. J Transl Med. 2023 Jul 17;21(1):477. doi: 10.1186/s12967-023-04339-5. PMID: 37461108.

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