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鼻腔黏膜癌是一种起源于鼻腔或鼻窦黏膜上皮的恶性肿瘤。鼻腔及鼻窦癌占所有恶性肿瘤的 1.4%，占头颈部肿瘤的3%–5%。男性患病率约为女性的两倍，尤其好发于 55 岁及以上人群（近 80% 的病例）。I期患者的五年生存率为 82%，而IV期患者则为 43%。尽管鼻腔癌的诊断技术不断进步，但由于早期（I期和II期）症状缺乏特异性，超过 80% 的新发患者在确诊时已处于III–IV期。传统治疗方法（包括手术、放疗和化疗）通常能使该病患者实现完全康复。然而，对于大多数局部晚期癌症患者，这种方法的疗效有限，且常伴有严重的副作用。考虑到鼻鳞状细胞癌在标准化疗方案下常出现进展，有必要寻找新的治疗靶点以改善预后。基于下一代测序技术的多基因面板进行广泛的分子检测在此方面可能有所帮助。鼻腔癌中最常见的突变发生在五个基因上：TP53（高达 80% 的病例）、EGFR（高达 77% 的病例）、IDH2（约 55% 的病例）、PIK3CA（14% 的病例）和CDKN2A（9% 的病例）。本文报告了一例携带罕见驱动突变的局部晚期、不可切除、耐药的鼻鳞状细胞癌患者成功治疗的病例。

背 景

鼻腔黏膜癌是一种起源于鼻腔或鼻窦黏膜上皮的恶性肿瘤。此类肿瘤在上呼吸道肿瘤中占有特殊地位，是一种具有独特临床特征的罕见病理类型。鼻腔及鼻窦癌占所有恶性肿瘤的 1.4%，占头颈部肿瘤的 3%–5%。男性患病率约为女性的两倍，尤其好发于 55 岁及以上人群（近 80% 的病例）。I期患者的五年生存率为 82%，而IV期患者则为 43%。

尽管鼻腔癌的诊断技术不断进步，但由于早期（I期和II期）症状缺乏特异性，超过 80% 的新发患者在确诊时已处于III–IV期。T3–4期局部晚期肿瘤通常会引起特定的临床表现，包括出血、上睑下垂、复视、疼痛以及因肿瘤向邻近组织扩散导致的面部变形。

鼻腔癌的主要诊断方法包括直接和间接鼻咽镜检查。然而，评估肿瘤扩散范围需要借助计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）。若怀疑存在播散性癌症（III–IV级），建议进行18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描联合计算机断层扫描（PET/CT）；对于神经内分泌癌，则推荐使用18F-氟代二羟基苯丙氨酸（18F-DOPA）或68Ga-DOTA-TATE PET/CT。

尽管鼻腔癌累及的解剖区域较小，但其组织学亚型却多种多样，包括：鳞状细胞癌（占 50%–55%）、腺癌（占 10%–15%）、黏膜黑色素瘤（占 7%）、嗅神经母细胞瘤（占 6%）、腺样囊性癌（占 6%）、未分化癌（占 3%）以及其他亚型，包括神经内分泌癌（占 14%）。

迄今为止，鼻腔癌的主要治疗方法包括手术、放疗和/或同步放化疗。根据美国癌症学会的临床指南，复发性不可切除或转移性癌症患者应接受西妥昔单抗靶向治疗，以及纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合化疗的免疫治疗。然而，该治疗策略仅对鳞状细胞癌和黏膜黑色素瘤为标准方案，而对于罕见组织学亚型（如神经内分泌癌或腺癌）以及对标准治疗耐药的更常见类型（包括鳞状细胞癌和黑色素瘤），应使用何种治疗手段仍不明确。因此，寻找额外的免疫治疗方案具有高度现实意义。

高肿瘤突变负荷（>20 muts/Mb）在鼻腔恶性肿瘤病例中占 1.9%；微卫星不稳定性在 21% 的病例中被检出。在此类情况下，使用免疫检查点抑制剂具有临床指征。免疫治疗被认为是鼻腔及鼻窦罕见癌症的一种可能治疗手段；然而，由于这些癌症属于罕见病范畴，目前该领域的研究十分有限。通常，这些药物的使用依据来自真实临床实践的数据。

鼻腔癌中最常见的突变发生在五个基因上：TP53（高达 80% 的病例）、EGFR（高达 77% 的病例）、IDH2（约 55% 的病例）、PIK3CA（14% 的病例）和CDKN2A（9% 的病例）。

人乳头瘤病毒（HPV）在鼻腔黏膜癌的发病机制中发挥着一定作用，尤其是其高危致癌型别（例如HPV 16型），这些型别与宫颈癌、喉癌和口咽癌的发生相关。有文献报道，HPV感染可破坏PTCH1基因的正常功能，导致Hedgehog（Hh）通路的异常激活，从而促进某些类型癌症的发展。然而，需要进一步的研究来阐明HPV与PTCH1之间的机制关系。

PTCH1基因（patched 1）是一种位于细胞膜上的转录抑制因子或受体。它在调控Hedgehog（Hh）信号通路中发挥关键作用，该通路控制着细胞的生长与分化。PTCH1基因是该信号通路的负调控因子。该基因的失活及其突变会导致Hh通路的持续激活，无论是否存在Sonic Hedgehog（Shh）信号，从而促进肿瘤生长。在没有Shh信号的情况下，PTCH1抑制另一种蛋白Smoothened（SMO），从而阻止Hh信号通路的激活。SHh与PTCH1的结合会显著降低该抑制因子的活性，从而使SMO得以激活。这启动了一个细胞内信号级联反应，最终导致参与细胞生长和分裂的靶基因转录（图1）。

图1 Hedgehog信号通路

国外研究结果表明，PTCH1基因突变在头颈部鳞状细胞癌患者中的检出率为 3%–4%。遗憾的是，目前现有文献中缺乏关于鼻腔肿瘤中PTCH1基因突变发生率的数据。一项初步研究采用免疫组织化学方法评估了Hedgehog蛋白（由PTCH1、GLI1、GLI2等基因编码）在鼻腺癌（包括肠型腺癌）样本中的表达情况。PTCH1蛋白在 76.6% 的肿瘤样本中检出；GLI2转录因子在 67.7% 的样本中检出；GLI1在 16.7% 的样本中检出。然而，这是一项蛋白分析，并未评估基因突变情况。

目前，有两种与Hh信号通路激活相关的靶向药物，即酪氨酸激酶抑制剂：维莫德吉（vismodegib）和索尼德吉（sonidegib）。这两种药物已被批准用于治疗复发性不可切除的转移性皮肤基底细胞癌，无论其PTCH1突变状态如何。

维莫德吉（Erivedge®）是一种口服低分子量Hh信号通路抑制剂，用于治疗不可切除或转移性皮肤基底细胞癌及其他与Hh通路过度激活相关的肿瘤。该药物选择性结合跨膜蛋白SMO，从而抑制该信号通路，进而抑制依赖该通路的肿瘤细胞的增殖与存活。II期临床试验ERIVANCE BCC的结果显示，其客观缓解率（ORR）较高（局部晚期皮肤基底细胞癌患者为 68.5%，转移性皮肤基底细胞癌患者为 36.9%）。目前正在进行一项III期临床试验，其结果将于 2026 年公布。

索尼德吉（ODOMZO®）是一种新一代药物，与维莫德吉一样可抑制Hh信号通路，但在临床前和临床研究中证实具有多项优势，例如：具有更高的选择性和更优的药代动力学特征（与SMO结合更强，半衰期更长，约 28 天，而维莫德吉约为 4–12 天），从而可在相同疗效下以更低剂量给药（200 mg/天，而维莫德吉为150 mg/天）。在II期临床试验BOLT中，局部晚期基底细胞癌患者对索尼德吉（200 mg）的ORR达到 58%，而维莫德吉（150 mg）的ORR为 47%（根据ERIVANCE BCC数据）；显示出更持久的治疗反应：索尼德吉的中位无进展生存期为 22.1 个月，而维莫德吉为 9.5 个月；与较低的耐药风险相关。索尼德吉不易受到SMO突变（如D473H）的影响，而此类突变可能降低维莫德吉的疗效。在临床前研究中，索尼德吉对某些维莫德吉耐药细胞系表现出活性。

考虑到在某些情况下，使用标准治疗方案（包括靶向治疗（西妥昔单抗）和抗PD-1类免疫肿瘤药物）时鼻黏膜鳞状细胞癌仍会出现进展，因此有必要寻找新的靶点以实施高效靶向治疗。在此类病例中，采用基于新一代测序技术的多基因面板进行扩展性分子遗传学研究具有重要价值。我们现报告一例携带罕见驱动突变的局部晚期不可切除复发性鼻黏膜鳞状细胞癌成功治疗的临床病例。

本文报告了一例携带罕见驱动突变的局部晚期、不可切除、耐药的鼻鳞状细胞癌患者成功治疗的病例。

病 例

患者男，59 岁，就诊于俄罗斯拉皮诺临床医院。主诉为鼻腔内巨大肿瘤、面部畸形、疼痛、右眼球突出、溢泪、鼻塞及鼻呼吸障碍。2007 年 9 月，该患者因鼻部皮肤基底细胞癌接受了冷冻消融治疗。2020 年 8 月（13 年后），患者被诊断为鼻腔肿瘤。2020 年 1 月进行的增强CT显示，面部上中区域存在巨大占位性病变，颅面骨骨质破坏，以及颈部淋巴结肿大。2020 年 2 月接受了右侧鼻腔肿瘤内镜下多灶性活检。组织学检查显示为恶性上皮性多形细胞肿瘤。2020 年 8 月至 10 月期间，患者接受了 3 个疗程的光动力治疗，之后发现肿瘤迅速生长。2020 年 11 月至 2021 年 1 月期间，患者接受了 3 个疗程的联合化疗（紫杉醇+卡铂），每21天静脉给药一次。然而，根据实体瘤疗效评价标准v1.1（RECIST 1.1），患者在该治疗背景下显示出阴性进展和疾病进展。组织学标本在莫斯科第62肿瘤医院进行了重新检查。2021 年 1 月的组织学报告显示为低分化癌。免疫组织化学检查发现为HPV阳性鼻鳞状细胞癌。2021 年 2 月进行的颅面骨增强CT显示，颌面区域存在病理性占位，具有侵袭性生长特征，累及鼻腔、所有鼻窦、上颌骨、硬腭、右侧眼眶，并向颅内扩散至额部脑膜及右侧额叶皮质部分，颌面区域多处溶骨性骨质破坏，右侧眼球突出，眶周气肿。扫描还显示，与 2020 年 2 月相比，出现阴性进展（肿瘤增大且扩散范围更广）。2021 年 2 月的胸部X线和腹部超声检查未发现转移。2021 年 2 月，患者在拉皮诺临床医院接受检查。综合临床诊断、肿瘤分期与扩散范围、组织学和免疫组织化学结果（鳞状细胞癌）以及既往治疗史，判定患者为疾病进展期（图2）。建议开始二线治疗，静脉注射帕博利珠单抗，剂量为 400 mg，每 42 天一次，并在每 3 个疗程免疫治疗后进行随访检查。2021 年 2 月至 2021 年 11 月期间，患者接受了 8 个疗程的免疫治疗。2021 年 12 月进行的颅面骨随访CT显示，存在一个巨大的（51×78×84 cm）多结节性非均质性占位，内有多处钙化分隔（基线大小为 63×76×98 mm）。判定为肿瘤过程稳定。

图2 患者在接受免疫治疗开始时的外貌状况（经光动力疗法及多药联合化疗后，2021年2月）

鉴于CT影像学表现呈混合性动态变化，决定将帕博利珠单抗更换为纳武利尤单抗。2022 年 1 月至 2022 年 4 月期间，患者额外接受了 5 个疗程的免疫治疗：静脉注射纳武利尤单抗，剂量为 480 mg，每 28 天一次。2022 年 4 月的临床表现和PET/CT结果显示，颌面区域存在代谢活性增高灶，主要位于右侧。该病灶对鼻腔、鼻窦、上颌骨、硬腭及右侧眼眶造成显著破坏，邻近骨结构破坏，并向颅腔、脑膜及右侧额叶皮质部分扩散，整体大小为 88×75×89 mm（最大标准化摄取值（SUVmax）= 17.70）。扫描还显示右侧颈上淋巴结（最大 8 mm；SUVmax = 3.83）和左侧颌下淋巴结（最大 5 mm；SUVmax = 3.28）存在代谢活性（图3、图4）。诊断为疾病进展。2022 年 4 月，该病例在肿瘤委员会进行了讨论。鉴于对当前治疗无反应的阴性动态变化，以及缺乏其他治疗选择，建议行下一代测序（NGS）。决定重复活检以分析新鲜形态学标本，以排除肿瘤细胞克隆进化的影响，并避免既往治疗疗程后结果不可靠。从原发肿瘤部位重复活检未能获取任何可用于检测的存活肿瘤组织。样本中含有大量坏死组织，因此决定使用液体活检（血液）进行NGS分析。2022 年 6 月进行的下一代测序显示，肿瘤突变负荷为 30 mut/Mb，无微卫星不稳定性。检测到PTCH1基因突变（V407fs8*30），变异丰度（VAF）为 25.1%。Foundation Medicine数据库中针对该PTCH1基因突变记录未包含Hh通路抑制剂疗效的可靠信息（非药物靶向突变）。此外，文献中也未见酪氨酸激酶抑制剂高效治疗的病例报道。近期研究表明，携带PTCH1基因激活突变的头颈部鳞状细胞癌可能对Hh抑制剂（例如维莫德吉）敏感。

图3 患者在接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗免疫治疗后的外观（2022年4月）

图4 全身¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描联合计算机断层扫描（PET/CT）显示肿瘤扩散（2022年4月）

鉴于高肿瘤突变负荷（30 mut/Mb）以及近期的研究结果，建议患者同时启动免疫治疗和靶向治疗：静脉注射帕博利珠单抗，剂量为 400 mg，每 42 天一次；口服维莫德吉（Erivedge®），剂量为 150 mg，每日一次。2022 年 9 月，患者开始联合免疫治疗。三个月后，即 2022 年 12 月，患者接受了随访PET/CT检查。结果显示，颌面区域（主要位于右侧）的占位性病变体积缩小，代谢活性降低，该病变累及鼻腔、鼻窦、上颌骨和硬腭以及右侧眼眶（伴邻近骨结构破坏），并向颅腔、脑膜及右侧额叶皮质部分扩散，总大小为 52×29×48 mm，SUVmax = 6.43（此前总大小为 92×93×111 mm，SUVmax = 10.42）（图5、图6）。判定为原发灶部分消退。鉴于联合免疫治疗的高效性，决定继续使用帕博利珠单抗和维莫德吉进行治疗。从 2022 年 9 月至 2025 年 6 月，共进行了 32 个疗程的靶向治疗和 21 个疗程的免疫治疗。2025 年 6 月进行的PET/CT显示，右侧颌面区域存在一个不均质性占位，内有多处细小钙化灶，导致颌面畸形，并累及鼻腔、鼻窦、上颌骨、硬腭、右侧眼眶、颅腔及右侧额叶皮质部分，形成伴有破坏区的骨结构，最大尺寸为 51×26 mm。扫描还显示出现新的钙化区域以及中度代谢活性（SUVmax = 2.39）（图7、图8）。判定为肿瘤完全临床消退。因此，经过 3 年的积极治疗，PET/CT证实达到完全缓解。患者总共接受了 36 个疗程的靶向治疗和 24 个疗程的免疫治疗。考虑到过去 15 个月PET/CT数据持续显示缓解，决定停用维莫德吉靶向治疗。患者继续接受支持治疗。由此可见，通过全面的基因分析发现PTCH1基因（V407fs8*30）突变（临床意义未明）后，使用Hh信号通路抑制剂进行靶向治疗取得了显著疗效——实现了完全的临床和影像学治疗性病理形态学改变。

图5 患者在接受联合免疫治疗3个月后的外貌（2022年12月）

图6 联合免疫治疗3个月后，于2022年12月进行全身18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描与计算机断层扫描（PET/CT）联合检查

图7 患者在接受免疫联合治疗32个月后的外观（2025年6月）

图8 免疫联合治疗32个月后，于2025年6月进行全身18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描与计算机断层扫描（PET/CT）联合检查

结 论

目前，个体化抗肿瘤治疗的理念正在积极发展之中。这一方法在检测到具有临床意义的靶点时能够确保良好的治疗效果，并展现出大量证据支持其高度的临床有效性。在头颈部肿瘤中，传统治疗方法（包括手术、放疗和化疗）能够使早期疾病患者实现完全康复。然而，对于大多数局部晚期癌症患者，这种方法的疗效有限，且常伴有严重的副作用和治疗失败。

本文描述了一例抗肿瘤治疗实例，重点阐述了头颈部癌症的个体化治疗、其优势以及在常规临床实践中的前景。本文报告了一例局部晚期耐药的HPV相关鼻鳞状细胞癌病例，该病例携带一个新型PTCH1基因突变（V407fs8*30），其临床意义尚不明确。PTCH1基因突变仅在 3%–4% 的头颈部鳞状细胞癌患者中检出。研究人员通过使用多基因panel对液体活检标本进行NGS检测，在一例耐药性进展性鼻腔肿瘤患者中发现了一个罕见驱动突变。在俄罗斯文献中，首次报道了一例鼻鳞状细胞癌患者携带PTCH1基因驱动突变，并在靶向治疗背景下实现完全临床缓解和长期缓解的病例。

据研究人员所知，这是首例对标准治疗无效的进展性不可切除头颈部肿瘤患者成功进行靶向治疗的临床病例。鉴于研究人员使用第一代Hh通路抑制剂即探索到如此高的治疗疗效，研究人员预期在头颈部癌症患者中进一步应用下一代抑制剂将取得更好的治疗结局。

参考文献：

MaMudunov A.M., Khabazova A.M., Pak M.B. et al. Successful targeted therapy in treatment of non-resectablerefractory squamous cell cancer of nasal cavity with mutation in PTCH1 gene. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2025;15(3):115–23. (In Russ.).DOI: https://doi.org/10.17650/2222-1468-2025-15-3-115-123

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