哈佛、麻省理工等合作再登《Nature》！大型样本分析揭秘近90%癌症！

导读：绝大多数癌细胞的某些染色体拷贝太少或太多，这种状态称为非整倍性。但几十年来，研究人员一直在争论非整倍性是否促进癌症的生长，或者仅仅是癌细胞快速生长的副作用。DNA的这种大规模变化一直很难研究。

6月28日，麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学以及丹娜法伯癌症研究所的研究人员使用他们开发的一种计算工具发现染色体非整倍性确实会推动癌症的进展。研究论文“Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness”，发表在《Nature》上，这一研究结果可能会为指导癌症治疗或开发靶向药物提供新的方法。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06266-3

一个常见问题

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大多数人类细胞含有23对染色体，但在19世纪后期，科学家注意到肿瘤中经常有染色体数量异常的细胞。最近的研究表明，非整倍性，包括整个染色体组的重复或缺失存在于近90%的人类癌症中，通常出现在癌症早期，并且与更差的临床结果有关。

一些研究人员怀疑非整倍体的出现是由于癌细胞的严重失调，对癌症没有任何实际影响。由于参与非整倍体的缺失或重复的DNA区域可以包括数百或数千个基因，因此很难确定非整倍体是否影响肿瘤生长的任何分子机制。

该论文的共同资深作者Alison Taylor说：“一个多世纪以来，我们已经知道这些非整倍性在癌症基因组中非常突出，但我们没有很好的方法来研究它们”。

长与短

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为了研究癌症中的非整倍性，Beroukhim和Taylor与第一作者Juliann Shih和其他同事合作，想知道他们是否可以利用癌细胞中其他较短类型的染色体变化，并梳理出染色体的哪些部分可能在肿瘤生长和存活中发挥作用。“有一些大规模的变化不太符合非整倍性的典型定义，但仍影响染色体臂的大部分，”Shih说，“我们开始认为，这些较短的事件可以为我们提供关于癌细胞是否正在选择某些染色体变化的信号。

该团队开发了一种称为BISCUT（重要癌症未发现目标的断点识别）的方法，以分析每个染色体中最有可能开始或结束的巨大变化。如果起点和终点位于完全随机的位置，则表明非整倍性对癌细胞存活没有直接影响。然而，如果一个特定的区域经常被包括在大规模的染色体变化中，这将暗示包含该区域的非整倍性正在帮助癌细胞存活。相反，如果一个区域经常被排除在外，那就表明包含该区域的非整倍性杀死了癌细胞或阻碍了它们的生长。

研究人员使用BISCUT分析了来自33种癌症类型的10，872个肿瘤样本，分析揭示了癌细胞似乎正在选择或反对的非整倍体内部或附近的193个区域。Beroukhim的研究小组还发现，不同染色体上非整倍体的频率与非整倍体内区域的预测选择压力相关。

走向治疗

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在TCGA中近三分之一的癌症存在8号染色体的一条臂缺失，但研究人员从未确定为什么这种非整倍性如此普遍。该研究表明，8号染色体上的缺失比DNA的其他区域更有可能包含癌症基因WRN，这表明它具有特别大的影响。

已知某些癌症类型依赖于WRN，并且已经在开发药物来阻断该基因。然而，这项新研究显示了多达三分之一的癌症的不同作用，其中基因的部分丢失似乎有助于癌细胞存活。这一观察结果可能导致选择性地杀死携带WRN损失的癌细胞的新治疗方法，以及识别最有可能从这些类型的治疗中受益的患者的方法。

这种发现是Beroukhim，Taylor和Shih认为他们的数据集最终将导致的数十个见解中的一个例子。单独的研究可以深入研究BISCUT确定的每个染色体区域背后的机制。他们怀疑，许多地区将指向新的药物靶点或筛查癌症患者以获得最有效治疗的方法。

该研究的共同资深作者，Broad癌症项目的准成员，哈佛医学院的肿瘤学家Rameen Beroukhim表示：这项研究提供了一个计算答案，通过直接使用患者的肿瘤样本，这些大规模事件是否真的在驱动癌症或只是随波逐流。我们发现，这些非整倍体是根据它们对癌细胞的影响直接选择的。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-06-chromosome-imbalances-cancer-analysis-human.html

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06266-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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