恶性胸腔积液（MPE）是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸膜腔积液。肺癌是导致MPE最常见的病因，约占MPE的 1/3，同时MPE也是肺癌患者预后不良的重要因素。据统计，10%-15% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者初诊时合并MPE，50% 的NSCLC最终会转移至胸膜而引发MPE，约 11.16% 的小细胞肺癌（SCLC）患者初诊时合并有MPE。

本期【大咖解读】非常荣幸邀请到了浙江省温州市苍南县人民医院胸外科戴宁锋主任，戴主任通过一则我司肿瘤基因检测报告解答了胸水标本基因检测如何在肺癌耐药患者的治疗中“精准导航”。

戴主任语录：

大家好，我是来自苍南县人民医院的戴宁锋医生，主要是擅长肺癌、肺小结节的诊治，如果大家有关于肺癌方面的问题，欢迎随时与我沟通。

现阶段，对于非小细胞肺癌患者而言，通过基因检测指导可靠的精准治疗已经深入人心，靶向治疗、免疫治疗深受权威指南的推荐。基因检测不仅要做，而且治疗过程当中要多次做，也是临床指南要求的策略。例如，CSCO指南对于靶向治疗耐药患者，建议再次活检或者取有效标本行耐药基因检测。国内也有共识提到，广谱分子检测有助于明确患者耐药机制，进而为后续治疗提供指导价值，并强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测。

基于此，我分享一位患者的案例。这位患者早在 2021 年 5 月份就已经确诊为肺腺癌，刚开始做了基因检测发现携带了EGFR L858R敏感突变，后来参考指南推荐，使用了埃克替尼治疗，治疗效果还不错。去年 7 月份，发现耐药了，胸膜转移，并且出现了胸腔积液。考虑到患者当时情况不佳，最好先了解耐药原因，并做出进一步的治疗指导。在综合评估患者既往治疗史和未来的治疗规划，我给出了多基因检测的建议。不出意料，检测查到了耐药原因，也指导了后续治疗方案。我们先分享下患者的检测结果。

事实上，检测还是比较顺利，我们很快就拿到了检测报告，显示检出EGFR L858R、T790M、拷贝数扩增、及少见的E709K突变；还有其他基因，如TP53、IDH1基因突变。这样看来，基因突变还是比较多的，也符合靶向耐药后患者的分子特征。直白地说，这就好比患者在前期用了靶向治疗之后，肿瘤病灶的EGFR基因又出现了新的突变问题，还有其他基因也发生突变。靶向治疗就像一把钥匙开一把锁，这个药物治疗老的靶点，所以，这些新的变异会影响之前靶向治疗的效果。耐药原因我已经基本确定了。那么接下来针对新的靶点治疗方案，我看报告里也有给出药物提示，并解读了一些临床研究的参考证据。比如检出的这个EGFR E709K这个实际并不多见的，针对这个靶点的治疗，日本国立癌症中心的II期临床研究就证实，经过奥希替尼治疗后的客观缓解率达到 83.3%，结果也发表在知名期刊杂志JAMA Oncology上。此外，也有临床前的研究证实，该突变靶点对西妥昔单抗、阿法替尼、达可替尼、奈拉替尼可能敏感，但这些证据等级比较低，也可以作为考虑的备选方案。但也需要注意，患者同步检出的EGFR扩增、以及其他基因的突变，也是预后不良和耐药因素，所以总体上，这位患者的治疗还是比较棘手的。客观地说，检测还是蛮精准的，报告还解读了耐药基因和预后不良因素，为我接下来的治疗和患者管理都提供了可靠的支持。

在这里，我还想分享下晚期肺癌患者基因检测的标本问题。虽然说，组织标本一直是患者做基因检测的“金标准”。但实际上，有一些晚期，或者是多线治疗后的患者，由于身体耐受等因素，确实也不适合再次手术或穿刺取材组织标本了。这个时候，做基因检测的标本取材，该如何是好？

我看了下国内的共识，它是这样写的，若组织样本获取困难、有相当风险和/或患者具有强烈的无创分子诊断愿望时，可选择外周血样本进行替代；对于存在脑转移或胸腹水的患者，也可采用脑脊液，胸腹水等液体样本进行分子检测。我也知道血液检测检出率与血液中肿瘤来源的ctDNA的含量关系比较大。碰巧，这位患者检测前是有胸腔积液标本的。所以，我果断去查了下胸腔积液标本的效果如何？

国内的一项研究发现，晚期肺腺癌用NGS方法学检测胸水上清，检出的基因突变阳性率超90%，检出率高于血液标本，并且阳性的患者对靶向治疗具有良好的疗效。另外，在我们同样关注的ALK、ROS1、NTRK等这些融合基因的检出上，也有研究证实在恶性胸水上清液中能够成功检出，且与配对组织样本的一致性高达 97.9%。所以，这样看来，胸水标本确实是一种可靠的基因检测标本来源，不仅检出突变谱特征与组织样本一致性高，还能很好地解决肿瘤的异质性问题，也能与组织标本的检测互为补充。

除了上述文献之外，我也检索了一些国内的指南和专家共识，2022 年发布的《胸腔积液诊断的中国专家共识》提到，对非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液患者的基因检测，建议胸水上清液或胸水细胞块标本是组织标本获取不到或质控不佳时的良好补充。而后来发布的《非小细胞肺癌细胞学标本上清液驱动基因规范化检测指南（2023年版）》也提到，胸水标本是通过无创或微创操作就能获得的标本，标本获取容易。而且，国内外研究结果均显示，应用胸水上清标本检测驱动基因的灵敏度显著优于外周血标本，与肿瘤组织标本接近，同时也避免了外周血标本检测前无法进行病理质控的缺陷，具有良好的临床应用前景。应推动细胞学标本上清液分子检测更多、更广泛地开展，为广大肿瘤患者的精准治疗提供更大的支持。

那么，结合本次送检案例总结来说，我个人觉得值得强调的几点：第一，针对多线治疗耐药后的患者，基于分子突变的复杂性和多样性，选择较为全面一些的NGS检测项目，可能会更好地了解耐药突变，以及探索下一步治疗的方案。第二，当一些患者确实无法获取良好的组织标本时，在选择血液标本送检前，可以评估下患者是否有胸腔积液等细胞学标本，这是经过多方证实能有效做基因检测一种标本。第三，患者的治疗一定要遵循循证医学，无论是求证于权威指南，还是临床试验数据，甚至是自己的临床经验，治疗的指导上最好是有理有据，规范科学地开展。这也是我们一直秉持的初心！

好了，这次访谈就到此结束了，很有意义！如果大家还有什么疑问，也可以考虑过来与我当面沟通交流。谢谢！

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