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摘要

2021年世界卫生组织（WHO）《中枢神经系统肿瘤分类》第5版将弥漫性儿童型高级别胶质瘤，p野生型和IDH野生型（dpHGG，p-/IDH-WT）定义为一种分子特征独特的实体，主要通过DNA甲基化谱进行诊断。尽管该肿瘤主要发生于儿童，但其在成人中的临床病理学特征尚不清楚。本文报告2例成人小脑肿瘤患者，其组织学表现符合胶质母细胞瘤，但依据全基因组DNA甲基化分析，二者均被重新分类为dpHGG，p-/IDH-WT，RTK1亚型。两例患者均表现为大型浸润性小脑肿块，并经历了术后早期进展的侵袭性临床过程。组织学上，肿瘤呈高细胞密度、显著细胞学异型性、活跃的有丝分裂及微血管增生，但无坏死。分子分析显示，两例均存在PDGFRA扩增和CDKN2A纯合缺失，但均未见EGFR扩增。这些发现提示，成人中一部分形态学定义的小脑胶质母细胞瘤实际上属于dpHGG，p-/IDH-WT，RTK1亚型。认识这一尚未得到充分重视的表现形式对于准确的肿瘤分类十分重要；仍需积累更多特征明确的病例，以阐明其临床意义。

引言

2021年WHO《中枢神经系统肿瘤分类》第5版（CNS5）根据不同的分子特征，将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型两类，从根本上重构了其分类。儿童型弥漫性高级别胶质瘤（pHGG）是一组异质性肿瘤，包括4个不同实体：弥漫性中线胶质瘤，p K27改变型；弥漫性半球胶质瘤，p G34突变型；弥漫性儿童型高级别胶质瘤，p野生型和IDH野生型（dpHGG，p-/IDH-WT）；以及婴儿型半球胶质瘤。这些肿瘤由其特异性遗传和表观遗传特征界定。尽管主要发生于儿童，但除婴儿型半球胶质瘤之外的其他肿瘤也可发生于成人。例如，成人弥漫性中线胶质瘤，p K27改变型已有较充分的研究；与儿童病例相比，成人病例累及丘脑的频率高于脑干。成人弥漫性半球胶质瘤，p G34突变型也已有报道。

在这些亚型中，dpHGG，p-/IDH-WT仍是一个研究相对不足的实体，尤其是其在成人患者中的患病率和临床病理学特征。由于该肿瘤缺乏单一的定义性驱动突变，其诊断主要依靠DNA甲基化谱。尽管诊断标准中提到EGFR、PDGFRA和MYCN相关遗传改变，但这些改变在胶质母细胞瘤，IDH野生型（GBM，IDH-WT）中也可见；后者尤其在成人中是主要的鉴别诊断。这种分子重叠带来了显著的诊断挑战。

本文报告2例发生于成人小脑的dpHGG，p-/IDH-WT。根据组织学结果与全基因组DNA甲基化分析的结合，作出明确诊断。本病例报告重点呈现了该肿瘤实体以往未获充分认识的一种表现形式，并可能有助于积累更多特征明确的病例。

临床概况

病例1

一名71岁日本男性因头痛和步态不稳入住杏林大学医院（KUH）。神经系统检查显示躯干性共济失调和轻度辨距不良。脑磁共振成像（MRI）显示一处起源于小脑蚓部并延伸至双侧半球、大小为5.0 cm的占位性病变。该病变在T2加权和液体衰减反转恢复（FLAIR）图像上呈高信号（图1A），在T1加权图像上呈不均匀斑片状钆增强（图1B），提示高级别胶质瘤。

患者接受了肿瘤全切除术。术后治疗采用标准Stupp方案，包括放疗（60 Gy，分30次）以及同步（75 mg/m²/日）和辅助（150 mg/m²/日）替莫唑胺。然而，放疗期间肿瘤即早期复发。随后开始贝伐珠单抗（10 mg/kg）挽救治疗。但患者的临床状况继续恶化，并于首次手术后6个月死亡。

病例2

一名41岁日本男性因耳鸣、头痛和眼球震颤就诊于KUH。脑MRI显示一处边界不清、呈浸润性的肿块，最大径约6.5 cm，起源于小脑蚓部并延伸至脑干。第四脑室受压导致梗阻性脑积水。该病变在T2加权和FLAIR图像上呈高信号（图2A），并仅在小脑蚓部显示部分钆增强（图2B）。

图1 病例1的影像学和病理学表现。患者术前MRI（A、B）和组织学表现（C–F）。小脑肿瘤的FLAIR图像（A）和钆增强T1加权图像（B）。肿瘤主要由具有深染细胞核的小细胞组成，其中散在多核大细胞，可见活跃的有丝分裂（C）。可见极性海绵母细胞瘤样排列模式（D）。免疫组织化学显示，肿瘤细胞弥漫表达OLIG2（E）。可见α-地中海贫血/智力低下综合征X连锁蛋白（ATRX）表达缺失（F）。

图2 病例2的影像学和病理学表现。患者术前MRI（A、B）和组织学表现（C–F）。小脑肿瘤的FLAIR图像（A）和钆增强T1加权图像（B）。组织学上，肿瘤细胞具有圆形或不规则细胞核，并见核周空晕（C）。部分肿瘤细胞具有纤维状胞质突起或丰富的胞质（D）。免疫组织化学显示，肿瘤细胞表达OLIG2（E）和GFAP（F）。

病理学表现

病例1

该肿瘤为弥漫浸润性胶质瘤，主要由相对较小、具有不规则深染细胞核且胞质稀少的肿瘤细胞构成（图1C）。其中混有细胞核怪异的较大肿瘤细胞和多核细胞。可见肿瘤细胞呈柱状排列，类似极性海绵母细胞瘤样模式（图1D）。肿瘤细胞密度高，有丝分裂活跃（>30个有丝分裂/mm²）。可见微血管增生，但未见坏死。免疫组织化学显示，肿瘤细胞弥漫表达OLIG2（图1E），并部分表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。肿瘤细胞的异柠檬酸脱氢酶1（IDp）R132H突变特异性抗体检测为阴性。值得注意的是，ATRX核表达缺失（图1F），提示ATRX突变；p53呈弥漫阳性，与TP53突变一致。热点区Ki-67标记指数达80%。

病例2

该肿瘤为弥漫浸润性胶质瘤。主要肿瘤细胞具有圆形至不规则细胞核，并见核周空晕（图2C）。还可见具有嗜酸性胞质的梭形和肥胖型肿瘤细胞（图2D）。可见微血管增生，但未见坏死。常见有丝分裂象（>30个有丝分裂/mm²）。免疫组织化学显示，肿瘤细胞，尤其是具有核周空晕者，表达OLIG2（图2E）；梭形和肥胖型细胞则强表达GFAP（图2F）。ATRX免疫反应保留，p53呈野生型染色模式。增殖最活跃区域的Ki-67标记指数约为50%。

遗传学结果

对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）切片提取的DNA进行Sanger测序，结果显示两例的IDp p.R132、IDp p.R172、BRAF p.V600、p-3A p.K28、p-3A p.G35、pC2 p.K28以及TERT启动子（C2228和C250）位点均为野生型。

为进一步表征肿瘤，采用Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip v.2.0芯片（Illumina, Inc.，美国加利福尼亚州圣迭戈）进行DNA甲基化组分析。原始数据上传至基于DNA甲基化组的在线分类器——德国癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum，DKFZ）分类器（v12.8）。该分类器将两例匹配至甲基化类别“弥漫性儿童型高级别胶质瘤，p野生型和IDH野生型”（病例1和病例2的校准评分分别为0.92和0.90），并与RTK1亚型一致（校准评分分别为0.91和0.89）（图3A、B）。与此结果一致，拷贝数谱显示两例均存在PDGFRA扩增（图3C、D）。此外，两例均观察到CDKN2A纯合缺失。

图3 病例1和病例2的分子分析。德国癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum，DKFZ）分类器对病例1（A）和病例2（B）的分析结果。拷贝数图显示病例1（C）和病例2（D）存在PDGFRA扩增（箭头）。

讨论

本文报告2例发生于成人小脑的dpHGG，p-/IDH-WT，两例均通过DNA甲基化谱分类为RTK1亚型。在儿童型弥漫性高级别胶质瘤中，dpHGG，p-/IDH-WT是成人患者中研究最不充分的一类。Bender等在单中心1,339例4级胶质瘤患者中识别出8例dpHGG，p-/IDH-WT，其中6例为23–71岁的成人；所有胶质瘤均位于幕上。儿童型HGG，p-/IDH-WT可进一步分为3种分子亚型：RTK1、RTK2和MYCN。RTK1亚型常与既往放疗以及错配修复缺陷相关，后者包括体质性错配修复缺陷和Lynch综合征。也有与Li-Fraumeni综合征相关的报道。本文2例患者均无明确放疗史，也无提示肿瘤易感综合征的已知临床或家族背景。尽管Li-Fraumeni综合征通常与早发肿瘤相关，在本组病例中被认为可能性较低，但由于未进行胚系遗传检测，仍无法将其明确排除。本文病例结合既往报道提示，组织学诊断的小脑GBM可能是RTK1亚型的另一种表现形式，具体讨论如下。

本组2例的组织学表现——具有显著细胞学异型性、活跃有丝分裂和微血管增生的高细胞密度星形细胞肿瘤——符合既往基于形态学分类中的GBM。因此，鉴于既往证据显示形态学诊断的小脑GBM包含异质性分子实体，研究者开展了DNA甲基化分析。Reinhardt等证实，在形态学定义的小脑GBM中，最常见的甲基化类别（MC）是伴毛细胞样特征的间变性星形细胞瘤（31/86例，36%），对应WHO CNS5分类中的伴毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤（HGAP）。其次为GBM，IDH野生型，中线亚类（GBM-MID）（23/86例，27%）和弥漫性中线胶质瘤，p K27改变型（7/86例，8%）。值得注意的是，GBM-MID甲基化类别未作为独立类别列入当前Heidelberg Epignostix分类器（12.8.1版），推测是因为其与MC弥漫性儿童型高级别胶质瘤，p-/IDH野生型，RTK1亚类存在显著重叠。重要的是，Reinhardt系列中的GBM-MID组至少包括6例41–74岁的成人原发性GBM患者，且无放疗史。这些观察结果表明，一部分形态学定义的小脑GBM（包括成人病例）可能归入MC dpHGG，p-/IDH野生型，RTK1亚类，或与其密切相关；但这并不一定意味着这些肿瘤在生物学上具有同质性。

由于缺乏全面的临床病理资料，难以将本文病例与既往报道的成人幕上dpHGG，p-/IDH-WT病例作详细比较。Bender等报道的6例成人幕上病例最初的神经病理诊断包括胶质母细胞瘤及其他高级别胶质瘤；但其未提供详细的组织学描述。该报告所示代表性图像提示，这些是高级别星形细胞肿瘤，但无一致或独特的形态学模式。这些病例的甲基化分类包括RTK1、RTK2和MYCN亚类。临床结局也存在差异，且未发现特征性影像学表现。综合来看，目前所报道的成人dpHGG，p-/IDH-WT病例是一组异质性高级别星形细胞肿瘤，无法仅凭组织学或影像学将其与常规胶质母细胞瘤可靠区分。在此背景下，本文的小脑病例与既往报道的幕上病例相比并未表现出明确的临床病理学差异，而似乎属于同一广义分子谱系。

大多数dpHGG，p-/IDH野生型，RTK1亚类病例呈高级别星形细胞瘤或胶质母细胞瘤样形态；但一部分病例显示原始或胚胎样特征。这些结果表明，RTK1亚型肿瘤涵盖的是一种组织学谱系，而非单一的独特模式，且仅凭形态学不足以进行可靠分类。尽管本文2例患者的影像学表现提示存在坏死，但在所检查的标本中并未发现坏死。造成这种差异的原因尚不清楚；但取样局限性，特别是部分切除的病例2，可能是原因之一。

与幕上高级别胶质瘤相比，小脑肿瘤更常见PDGFRA扩增、CDKN2A/B缺失、CDK4扩增、RAS通路改变和ATRX改变，而EGFR扩增较少见。与这些观察结果一致，两例均存在PDGFRA扩增和CDKN2A纯合缺失，其中1例存在ATRX缺失。两例均无EGFR扩增。

既往比较小脑GBM与幕上GBM预后的报道得出了相互矛盾的结果。早期报道提示小脑GBM预后更好，但其中可能纳入了按现行分类可重新归类为其他预后较好肿瘤实体的病例，例如HGAP。因此，小脑GBM，IDH-WT的真实预后仍不清楚。本文所述2例成人小脑dpHGG，p-/IDH-WT均呈侵袭性临床过程，并在术后早期进展，提示其临床行为可能较差。然而，这一发现的预后意义仍不确定，尚需进一步积累病例。

综上，本文报告2例发生于成人小脑、形态学定义为GBM的病例。依据DNA甲基化分析，两例被分类为弥漫性儿童型高级别胶质瘤，p野生型和IDH野生型，RTK1亚型。这些病例突出了该肿瘤一种以往未获充分认识的表现形式。仍需积累更多特征明确的病例，以阐明在小脑中区分dpHGG，p-/IDH-WT与GBM，IDH-WT的临床意义。

文献来源
Satomi K, Nikai Y, Saito K, et al. Diffuse pediatric-type high-grade glioma, p-wildtype and IDH-wildtype, of the adult cerebellum: a report of 2 cases. Brain Tumor Pathology. 2026. doi:10.1007/s10014-026-00545-3.

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