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摘要

本病例报告描述了一例甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者不同寻常的临床病程。患者依次发生颈部淋巴结、肺、胸膜和脑转移。肿瘤侵犯背阔肌后，对该转移灶进行活检，结果显示携带BRAF V600E突变的鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）表型，提示原发PTC发生高度去分化。

该转移灶还显示程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达上调。随后，患者对程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂联合化疗表现出显著敏感性。本病例突出了PTC高度侵袭性的演化模式及其相关的免疫治疗潜力，为甲状腺癌的临床管理提供了有价值的见解。

1 引言

PTC是最常见的分化良好型内分泌恶性肿瘤，约占全部病例的90%。PTC通常表现为低度侵袭性肿瘤，远处转移相对少见。最常见的转移部位是颈部淋巴结，少数病例可发生肺、骨或脑转移。

尽管大多数PTC分化良好，局部侵犯、复发或转移的发生率较低，但少数病例可能表现出肿瘤异质性，呈现更具侵袭性的变异型，并伴有不同的临床、病理和分子特征。

除致癌驱动因素外，肿瘤微环境也对PTC进展和转移产生关键影响，尤其是通过PD-1/PD-L1轴介导的免疫逃逸。本研究报告一例罕见PTC病例，患者依次发生颈部淋巴结、肺、胸膜和脑转移，随后又发生背阔肌转移。

值得注意的是，转移灶发生去分化并呈鳞状表型，而对多个样本进行的分子检测显示BRAF V600E突变持续存在。与此同时，免疫组织化学显示PD-L1表达显著上调。报告本病例旨在为临床实践提供参考。

2 病例描述

2011年7月，患者偶然发现左侧颈部肿块。超声检查显示甲状腺峡部结节，大小约1.5 × 0.8 cm；右侧上颈部、双侧中颈部、双侧气管食管沟及前上纵隔可见肿大淋巴结。检查结果提示甲状腺恶性肿瘤伴颈部淋巴结转移。

2011年8月，患者在中国医学科学院肿瘤医院接受甲状腺全切除术及双侧淋巴结清扫术。术中冰冻切片病理提示淋巴结转移性PTC，未描述鳞状化生。术后，患者接受了2个疗程的I-131治疗。随访检查显示疾病稳定。

患者保持无病状态108个月，直至2020年发现多发转移，累及颈部淋巴结、肺、胸膜和脑。肺转移灶经活检证实为转移性PTC。随后，患者因脑转移接受立体定向放疗（30 Gy/5次/1周）。

同时开始甲苯磺酸索拉非尼靶向治疗，剂量为12 mg，口服、每日1次，于每个21天周期的第1–14天给药。疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）。2023年10月，随访胸部CT显示患者右侧背阔肌内有一肿块（图1A）。首次无进展生存期（progression-free survival 1，PFS1）达到37个月。患者接受背阔肌肿块首次穿刺活检。

病理结果显示转移性PTC病灶，伴鳞状化生（图2A），提示该病灶可能发生病理学改变。

免疫组织化学结果如下：CK（+）、CK20（–）、TTF（+）、CK5/6（鳞状化生区域+）、P63（鳞状化生区域+）、P40（鳞状化生区域+）、PSA（–）、NKx3.1（–）、TG（–）、CD56（+）、D2-40（–）、WT1（–）、Calretinin（–）、Ki67（+，5%）、CK19（+）、HBME1（+）、NapsinA（–）、PAX-8（+）、p53（野生型）、BRAF（+）、PD-L1（22C3）（CPS=1）、PD-L1（22C3Neg）（–）（图2B）。

对背阔肌转移灶进行二代测序（next-generation sequencing，NGS），检出BRAF第15外显子突变（p.V600E，c.1799T>A），变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）为13.2%。因此，自2023年11月起，患者开始接受达拉非尼150 mg口服、每日2次联合曲美替尼2 mg口服、每日1次治疗。疗效评价为部分缓解（partial response，PR）（图1B）。随访期间的第二次无进展生存期（PFS2）为12个月。

图1. 患者背阔肌转移灶在治疗过程中的变化。（A）2023年10月18日CT图像，显示初次发现的背阔肌转移灶。（B）达拉非尼联合曲美替尼治疗后，背阔肌转移灶缩小。（C、E）2024年10月18日CT图像，显示背阔肌转移灶进一步增大，以及病灶侵犯皮肤的照片。（D、F）免疫治疗联合化疗后，背阔肌转移灶显著缩小的CT图像和临床照片。

截至2024年10月，背阔肌转移灶出现皮肤溃疡和渗出（图1C、E）。进行了第3次活检。病理检查再次证实为甲状腺来源的转移性乳头状癌。值得注意的是，在局灶区域，肿瘤细胞呈实性生长模式，免疫组织化学结果支持存在SCC成分（图2C），提示肿瘤发生了显著的病理学转化。

免疫组织化学结果如下：PD-L1（22C3）（CPS=105）、Ki-67（热点区域70%）、P53（局灶高表达）、TTF-1（–）、PAX-8（+）、Galectin-3（+）、HBME-1（局灶+）、CK19（+）、BRAF V600E（+）、CD56（–）、CK7（+）、CK20（–）、P40（局灶+）、P63（局灶+）、Thyroglobulin/TG（–）、GATA-3（–）、ER（–）、PR（–）、P504S（部分弱+）、RCC（–）、Nkx3.1（–）、PSA（–）。尤其值得注意的是，此时PD-L1 CPS值高达105（图2D）。

再次对背阔肌转移灶进行NGS，检出BRAF第15外显子突变（p.V600E，c.1799T>A），VAF为33.92%；同时检出PIK3CA第10外显子共存突变（p.E545K，c.1633G>A），VAF为13.6%。考虑到PIK3CA抑制剂尚无甲状腺癌获批适应证，且药物可及性存在挑战，遂组织多学科团队（multidisciplinary team，MDT）会诊。

结合该病灶的病理特征，治疗策略调整为免疫治疗联合化疗的综合治疗模式。具体方案如下：信迪利单抗（200 mg，静脉给药，第1天）联合化疗〔白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m²，第1天；顺铂75 mg/m²，第1–2天〕。治疗2个周期后，患者背阔肌转移灶显著缩小。

根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），疗效评价为PR（图1D、F；表1）。此外，患者的焦虑症状显著缓解，进一步改善了治疗依从性和生活质量。

图2. 患者背阔肌转移灶的病理类型及免疫组织化学检测中PD-L1表达的变化。（A、B）伴鳞状化生的PTC区域（显微镜放大倍数为400×），显示当时PD-L1低表达（CPS=1）（显微镜放大倍数为200×）。（C、D）2024年10月18日背阔肌病灶的病理检查显示SCC成分（显微镜放大倍数为400×），伴PD-L1显著高表达（CPS=105）（显微镜放大倍数为200×）。

表1. 临床时间线、病理演变和治疗干预（2011–2024年）。

3 讨论

PTC通常是一种惰性疾病，10年生存率约为93%。虽然PTC更常见于40–50岁女性，但男性患者往往表现出更具侵袭性的特征。本病例报告描述了一名有PTC病史的男性患者，其在发生多发转移2年后出现罕见的背阔肌转移。

对该患者肿瘤标本进行分子遗传学检测，发现BRAF V600E突变。BRAF基因突变主要发生于V600E密码子，约见于60%–70%的PTC病例和33%–40%的致死性甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）病例。BRAF编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的关键组成部分，参与细胞增殖、分化和凋亡。

该通路异常激活会增加肿瘤发生风险。BRAF V600E突变与侵袭性病理特征有关，包括淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）、晚期临床分期和不良预后。

除BRAF V600E突变外，患者的病理特征还显示出明确的表型转化。

根据最新WHO分类，本病例晚期出现的鳞状形态应归入ATC谱系，而非作为独立病理实体。在分子层面，这种恶性转化的特征是：2023年由p53野生型状态和较低的Ki-67指数（5%），转变为2024年的p53突变表型和显著升高的Ki-67指数（70%），同时滤泡分化标志物（TTF-1/TG）完全丢失。

基因组演化轨迹进一步支持了这一进展过程：最初低频的BRAF V600E克隆扩增为优势克隆，并获得TP53和PIK3CA突变。这与Landa等提出的多步骤进展模型一致：BRAF V600E奠定遗传学基础，随后获得的TP53和PIK3CA则成为治疗压力下驱动去分化的核心分子催化因素。

尽管ATC通常预后极差，患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后仍获得了12个月PFS。该临床结局与里程碑式II期研究数据高度一致；该研究报告的客观缓解率（objective response rate，ORR）为69%，12个月PFS率为79%。这些结果强调精准靶向干预在遏制ATC恶性去分化过程中的关键价值。

然而，值得注意的是，尽管接受BRAF和MEK抑制剂（BRAFi/MEKi）联合治疗，患者仍出现耐药。BRAF/MEK抑制剂的耐药机制可分为RAF/MEK/ERK通路依赖性机制和非通路依赖性机制。

其中，RAF/MEK/ERK通路依赖性耐药机制包括：受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）过度激活、RAS突变持续激活、BRAF剪接变异或拷贝数扩增，以及MEK1/MEK2突变。非通路依赖性机制主要包括磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）缺失、PI3K/AKT通路激活，以及真核翻译起始因子4F（eukaryotic translation initiation factor 4F，eIF4F）复合物持续组装等。根据2024年10月的NGS结果，患者的获得性耐药可能源于PIK3CA（p.E545K）突变介导的PI3K/AKT信号通路激活。

这提示可能存在一种克服BRAF抑制的旁路机制，从而驱动疾病进展。既往研究提示，该通路可能参与PD-L1的转录调控。耐药后，病理学由早期鳞状化生演变为SCC；在时间上，这一过程与PD-L1显著上调（CPS从1升至105）同步发生。

为进一步阐明该转化的免疫学图谱，我们评估了肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）密度，其仅由<1%轻度升至1%–5%。这种显著的不对称——PD-L1高表达而TIL浸润较低——提示PD-L1激增并非强烈适应性免疫应答的结果。

相反，这可能代表由BRAF克隆富集、PI3K/AKT激活及鳞状分化相关内在分子程序协同驱动的内源性诱导。

鉴于不同器官的鳞状表型均持续表现出PD-L1高表达，我们提出，这种上调是治疗压力下肿瘤适应性演化和微环境重塑的表型标志，而非免疫治疗疗效的独立指标。

综上，这些现象反映了治疗诱导应激与基因组不稳定性之间复杂的交互作用，二者共同促使肿瘤进展为高度侵袭性、去分化的恶性肿瘤。

通过整合纵向临床、病理和基因组演化数据，本病例清晰揭示了PTC在治疗压力下表现出的显著异质性，以及其从分化良好状态向高度侵袭性、去分化表型演化的分子轨迹。本病例报告存在若干局限性。

首先，作为单例研究，本研究结果主要为描述性，尚需在更大队列中验证。其次，虽然检出PIK3CA突变为BRAF抑制剂耐药提供了合理的基因组学解释，但由于缺乏更广泛的多组学验证，我们对驱动这种快速表型转变的完整分子图谱仍认识有限。

此外，由于患者接受的是化疗联合免疫治疗，无法区分PD-1抑制剂和化疗各自的作用。观察到的临床获益可能源于化疗诱导的免疫原性细胞死亡与PD-1阻断的协同效应，也可能主要来自其中一种治疗模式。因此，本研究属于描述性研究，无法在治疗干预与结局之间作出明确因果推断。

尽管如此，本病例强调了及时识别表型转化并据此调整治疗策略的关键重要性。这些发现为个体化医疗提供了有价值的见解，但仍需在大规模研究中进一步验证。

文献来源

Tian D, Deng S, Jin G, et al. Case Report: Evolution of a BRAF V600E-mutant papillary thyroid carcinoma from latissimus dorsi metastasis and squamous transformation to PD-L1 upregulation and effective immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2026;17:1762050. doi:10.3389/fimmu.2026.1762050.

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