据外媒消息，11月6日，辉瑞宣布其自主研发的口服药剂Paxlovid在2/3期临床试验中取得重大进展，该药对有轻中度症状但无需住院治疗的新冠患者，可有效降低重症和死亡事件，保护效率达89%，该消息一出立刻成为了全球的关注焦点。该口服药剂真的这么神吗？是否会成为全球抗疫过程中的重要转折点？对于大众关心的几个核心问题，本期腾讯新闻《十问十答》将为大家逐一分析和探讨。

Q1:若批准上市，辉瑞Paxlovid口服药剂的适用人群是什么？

通过辉瑞官方的公告和临床试验的设计方案得知，该临床试验计划招募3000名的志愿者，此次公布的为其中期分析的结果，研究对象共包括1219名分别来自南北美洲，欧洲，非洲和亚洲等多个临床中心招募的患者。患者是成年且至少有一种会增加新冠重症风险的基础疾病，他们在PRC确 诊感染新冠后有中轻度症状但无需住院，症状出现3-5天开始接受辉瑞Paxlovid药物治疗。但是排除了有以下情况的患者人群1）因感染新冠需住院治疗的或者感染过新冠病毒的患者；2）有急性肝 脏病史的患者；3）有中度或者严重shen损；4）HIV感染或者其他免疫缺陷的患者；5）正在服用依赖体内CYP3A4蛋白以实现治疗效果的药物的患者；6）孕妇和哺乳期的女性等等。

由此可以看出，若审批上市，该口服药剂的适用人群将主要正针对有轻中度症状的高危人群。但儿童和孕妇，及以上没有纳入临床试验的人群不在适用人群范围内。

Q2:辉瑞Paxlovid用药疗程和安全性如何？

临床2/3期的患者，分别在有症状的3-5天内开始接受治疗，每天两次（间隔12小时）服药，疗程为连续服用5天。

公布的1881位患者的安全性数据显示，用药组和安慰剂组的不良事件的比率，分别为19%和20%，并没有显著差别，且大多数属于轻度不良事件。评估严重不良反应事件的结果发现，用药组的比例远低于安慰剂组（1.7%vs.6.6%）,同样因副作用而暂停试验的人也低于安慰剂组（2.1%vs.4.1%），用药组无一例死亡事件。从中期分析的结果来看，该口服药剂的安全性良好。

由于Paxlovid中的利托那韦可能影响其他常用药物的代谢，比如抗心律失常药Amiodarone(胺碘酮)和口服降脂药Simvastatin(辛伐他汀)的代谢依赖CYP4503A4，Paxlovid是否适影响心率失常或脂代谢异常患者的用药安全有待观察。

由于该药剂的机理可能会对未出生的婴儿造成伤害，因此该药属于孕妇或者备孕女性的禁忌药物。以上等等需要更详尽的临床试验数据披露，甚至结合长期追踪调查，我们才能得出确切的答 案。

Q3:辉瑞Paxlovid包括哪些主要药物成分，是如何实现抗病毒效果？

该治疗新型冠状病毒肺炎的口服药剂Paxlovid包含两种成分：PF-07321332和Ritonavir（利托那韦）。其中PF-07321332是辉瑞自主研发的具有抑制新冠病毒在人体内复制的口服化合物。体外实验证实PF-07321332能有针对性地抑制3CL蛋白内切酶（又称Mpro主蛋白酶，如图），从而抑制病毒在人体中复制。第二种成分是低剂量的利托那韦（Ritonavir），利托那韦是一种抗反转录病毒 药物，低剂量可抑制肝 脏中CYP3A4酶的活性，延缓PF-07321332在人体的降解，从而延长口服疗法的作用时间，增强抗病毒的疗效。利托那韦也广泛用于抗HIV病毒，该药1989年注册专利，1996年上市用于临床治疗，2020年之后，其在很多国家地区的专利都逾期。

Q4:针对不同的突变毒株效果如何？

目前没有直接的临床试验数据证实，Paxlovid的效率对不同变异毒株有同样的效果。然而根据上面提到的药物成分和主要机理，即该药物的主要作用靶点是3CL酶，目前几个主要流行的变异毒株所有的突变并不发生在这个靶点上，我们可以预测该药物对他们效果因无异，体外实验也证明了这一假设。

Q5:可以用于治疗其他冠状病毒引起的感染吗?

冠状病毒家族中有很多种病毒会引起严重的症状，比如2002年底-2003年爆发的严重急性呼吸系统综合冠状病毒SA，和2012年爆发的中东呼吸综合症冠状病毒。这些冠状病毒均需要3CL这样的蛋白酶参与完成病毒复制、扩增，而辉瑞的新口服药物是专门针对这个公共靶标3CL，因此具备治疗其他冠状病毒引起的感染症状。体外实验也证实，辉瑞的新药Paxlovid中的PF-07321332对其他某些冠状病毒具有抑制效果。

Q6:较其他药物而言，该口服药的优缺点如何？

根据2021年2月有研究报道，类固醇药物地塞米松能降低危重症患者的死亡率，但是对症状较轻患者的治疗并无改善。相比之下，辉瑞口服药剂Paxlovid试验的人群并没有包括重症患者，仅针对3-5天内无需住院的轻症患者，有待证实的是该疗法是否能降低已经出现重症患者的死亡风险。

此前默沙东曾公布和Ridgeback联合开发的口服药莫努匹韦（Molnupiravir）具有减轻新冠感染后出现重症和死亡的风险，保护效率达50%。目前已经被英国药品监管机构批准附条件上市或紧急使用。但鉴于莫努匹韦临床试验测试的人群不同于辉瑞公司口服药剂Paxlovid的试验人群，因而无法直接地比较保护效率孰高孰低。例如，莫努匹韦临床试验人群包括癌症患者，糖尿病，肥胖，心 脏病患者等高危人群，而辉瑞口服药的高危人群则不包含上面提到的一些人群（比如慢性肾病患者）等。

Q7:如何应对耐药性毒株？

新冠病毒治疗的过程中，我们需要关注和担忧的问题之一是耐药毒株的出现。无论是Paxlovid还是莫努匹韦，或者其他未来上市的新药均可能会出现这一挑战。对于解决方法：一方面可以研发新的药物以应对，另一方面，借助不同药物作用于不同的靶点的原理，通过联合用药，例如辉瑞的口服药剂Paxlovid和默沙东的莫努匹韦联用，可以更好地避免病毒耐药性的出现。

Q8:已经有了疫苗，是否必要上市新冠口服特效药？

疫苗接种和口服特效药是通过不同的机制来狙 击病毒的扩增、流行。虽然默沙东和辉瑞新推出的抗病毒治疗方法弥补了口服药物治疗新型冠状病毒肺炎的空白，相对于疫苗接种，口服特性药的存储运输方便、不需要特殊的设施和人员来实现，居家条件就可以实现治疗等，但是疫苗依然是一种必要的防止病毒在人群中大面积传播的手段。

从疾病症状的防治角度来看，目前两款口服药是针对确诊后症状出现3~5天的轻症患者治疗有效，否能降低已经出现重症患者的死亡风险还需进一步临床验证。一方面，这提示及时确诊新冠病毒感染的重要性。另一方面，新冠疫苗已被证实能有效防止重症的出现。

Q9:辉瑞新冠口服药剂Paxlovid定价多少一个疗程？

根据相关信息披露，英国政府以约520英镑一个疗程的价格，采购了48万份由默沙东和Ridgeback联合开发的莫努匹韦，主要用于特定高危人群的新冠治疗。该价格是治疗流感病毒A/B感染患者药物Tamiflu价格的20多倍。以此为参照，辉瑞Paxlovid的价格也将在这个范围内。但相比较昂贵的住院治疗费用和死亡代价，这样的高价格似乎可以接受，具体到各国家地区的定价，我相信会有所调整。

Q10:辉瑞和默沙东的两种口服药剂的产能如何？

默沙东宣布其2021年将生产可用于1000万个疗程的莫努匹韦，产量有限也显然无法满足全球大流行下的高需求。而辉瑞在公告中称其将投入10亿美金用于生产和分销，同时也寻求生产合作方，以确保中低收入国家同样有渠道获得该产品。

来源：甘蔚

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