胃癌，包括胃食管交界部癌，是全球癌症相关死亡的第四大原因。超过95%的胃癌是腺癌，通常根据解剖位置（胃和胃食管交界部）和组织学亚型（根据Lauren或WHO分类）进行分类。早期胃癌通常无症状，因此常常在晚期才被诊断出来。尽管通过手术切除联合围手术期FLOT（氟尿嘧啶、奥沙利铂和多西他赛）三联化疗显著改善了可切除疾病患者的预后，但局部晚期不可切除或转移性胃癌患者的预后仍然较差。自2000年代初以来，氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）联合铂盐（顺铂或奥沙利铂）的双药化疗一直是局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌患者的一线标准治疗。然而，尽管在一线双药化疗中评估了多种靶向药物，但没有一种药物能显著延长生存期，中位生存期仍不足1年。在过去5年中，针对PD-L1阳性和claudin18.2阳性肿瘤患者的抗PD1和抗claudin18.2单克隆抗体的出现改变了这一局面。多西他赛联合氟嘧啶和铂盐的三联化疗方案，如FLOT（德国AIO小组开发）和TFOX（改良的FLOT方案），在晚期胃癌的一线治疗中显示出有希望的疗效结果。FLOT方案在围手术期被广泛接受为标准治疗，而TFOX方案则是一种改良的FLOT方案，旨在提高安全性和疗效。本研究旨在比较TFOX与FOLFOX作为HER2阴性晚期胃癌和胃食管交界部腺癌患者的一线治疗的效果。

方法

PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX是一项开放标签、多中心、随机、III期试验，在法国的96个医疗中心进行。符合条件的患者年龄≥18岁，经组织学证实为HER2阴性的胃或胃食管交界部腺癌，局部晚期不可切除或转移性，既往未接受过晚期癌症治疗，根据RECIST 1.1标准有可测量病灶，ECOG体能状态评分为0或1，器官功能良好。患者按1:1比例随机分配接受FOLFOX或TFOX治疗，随机化分层因素包括中心、ECOG体能状态、（新）辅助化疗或放化疗、肿瘤分期、肿瘤位置和病理组织学亚型。FOLFOX组每2周接受一次亚叶酸钙400 mg/m²、奥沙利铂85 mg/m²和5-氟尿嘧啶400 mg/m²推注，随后5-氟尿嘧啶2400 mg/m²持续46小时输注。TFOX组每2周接受一次多西他赛50 mg/m²、亚叶酸钙400 mg/m²和奥沙利铂85 mg/m²，随后5-氟尿嘧啶2400 mg/m²持续46小时输注。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、研究者决定或患者拒绝治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

研究结果

从2016年12月19日至2022年12月26日，共507例患者被随机分配至TFOX组（254例）和FOLFOX组（253例）。中位随访时间为42.8个月。TFOX组的中位无进展生存期（PFS）为7.59个月，FOLFOX组为5.98个月（HR 0.76，95% CI 0.62-0.93；p=0.0072）。TFOX组的中位总生存期（OS）为15.08个月，FOLFOX组为12.65个月（HR 0.82，95% CI 0.68-0.99；p=0.048）。TFOX组的客观缓解率（ORR）为62.3%，FOLFOX组为53.4%（p=0.045）。

安全性分析

最常见的3级和4级治疗相关不良事件包括腹泻（TFOX组37例[15%] vs FOLFOX组18例[7%]）、周围神经病变（80例[32%] vs 49例[20%]）、中性粒细胞减少（67例[27%] vs 44例[18%]）和疲劳（40例[16%] vs 20例[8%]）。严重治疗相关不良事件发生在TFOX组的66例（27%）和FOLFOX组的33例（13%）。TFOX组和FOLFOX组各有2例（<1%）和1例（<1%）治疗相关死亡。

结论

在这项PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX研究中，TFOX方案作为HER2阴性晚期胃癌和胃食管交界部腺癌患者的一线治疗方案，显著改善了无进展生存期、总生存期和客观缓解率。TFOX方案的安全性与之前的耐受性数据一致，未发现新的安全信号。基于这些结果，改良的FLOT/TFOX方案可作为HER2阴性晚期胃癌患者的新治疗选择，特别是对于无分子靶点的患者。

原始出处

Aziz Zaanan, Olivier Bouché, Christelle de la Fouchardiere, et al. TFOX versus FOLFOX in first-line treatment of patients with advanced HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2025;25(4):https://doi.org/10.1016/S1470-2045(25)00130-5.

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