导读

代谢重编程是肿瘤细胞的特征之一，其中有氧糖酵解（Warburg effect）对于肿瘤细胞的快速增殖和侵袭转移非常重要。肿瘤微环境中糖酵解产生的大量乳酸可以通过对蛋白质乳酸化修饰，改变蛋白质结构和功能，进而影响肿瘤的发生和发展。作为一种崭新的翻译后修饰，目前对乳酸化修饰的全局特异性乳酰基转移酶（writer）尚不明确，从L-乳酸到乳酸化的化学反应是如何催化的，也尚不明确。

乳酸能够发挥免疫抑制功能，乳酸化修饰已被报道可以通过免疫抑制、代谢重编程、巨噬细胞极化等作用来影响肿瘤的发展。cGAS能够催化GTP与ATP形成cGAMP，激活STING通路，诱导强大的Ⅰ型IFN反应，介导着抗肿瘤免疫。其翻译后修饰对cGAS的调控作用至关重要。例如，乙酰化可阻断cGAS活性并抑制自身DNA诱导的自身免疫，磷酸化阻止了cGAS的激活，对于cGAS是否可以通过细胞内L-乳酸调节或乳酸化修饰尚不清楚。

近期来自浙江大学生命科学研究院的张龙教授团队在《自然》发表题为“AARS1 and AARS2 sense l-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases”的研究论文。研究通过全基因组文库筛选发现丙氨酰-tRNA合成酶AARS1/2是哺乳动物细胞中的乳酸感知蛋白并发挥乳酸转移酶作用。AARS2可以乳酸化修饰cGAS，使其失去液液相分离（LLPS）的能力，并降低了其酶活性，进而抑制固有免疫系统，最终影响病毒感染和免疫逃逸（Nature. 2024 Oct;634(8036):1229-1237. doi: 10.1038/s41586-024-07992-y）。

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