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心肌缺血再灌注(myocardial ischemia/reperfusion, MI/R)损伤是缺血性心脏病血运重建后影响心肌存活和心功能恢复的重要因素。冠脉血流恢复虽然能够挽救缺血心肌，但再灌注过程中伴随的氧化应激和线粒体功能障碍仍可进一步诱发心肌细胞死亡。因此，如何保护受损心肌细胞的线粒体功能，是减轻MI/R损伤的重要科学问题。

心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts, CFbs)是心脏微环境中的主要细胞类型之一。既往研究更多关注其在炎症、纤维化和心脏重构中的作用。值得注意的是，在MI/R早期，大量成纤维细胞也会发生凋亡。凋亡细胞并非单纯被清除，其释放的凋亡囊泡(apoptotic vesicles, ApoVs)能够携带蛋白质、核酸等生物活性物质参与细胞间通讯。然而，心脏成纤维细胞来源的ApoVs是否参与MI/R后的心肌保护，以及其中是否存在具有特定功能的囊泡亚群，此前并不清楚。

2026年8月14日，空军军医大学马恒教授团队在Science China Life Sciences在线发表题为“CD22+-apoptotic vesicles from cardiac fibroblasts provide endogenous cardioprotection against myocardial ischemia-reperfusion injury”的研究论文。研究发现，MI/R应激下发生凋亡的心脏成纤维细胞可释放一类具有特定分子特征的CD22⁺凋亡囊泡(CD22⁺-CFbs-ApoVs)。这些囊泡能够定向作用于受损心肌细胞，并将富集的miR-1246递送至心肌细胞，通过调控p53及其线粒体转位，减轻线粒体损伤和心肌细胞凋亡。 

研究首先建立成纤维细胞凋亡和心肌细胞缺氧/复氧损伤模型。实验发现，来自凋亡成纤维细胞的条件培养液能够提高受损心肌细胞存活率，减少细胞损伤，并改善ATP生成、线粒体呼吸和线粒体超微结构；而抑制成纤维细胞凋亡后，这种保护作用明显减弱。进一步比较不同心脏细胞来源的条件培养液后发现，这一线粒体保护效应主要来自成纤维细胞。由此提示，MI/R过程中发生凋亡的成纤维细胞并非仅是损伤的结果，还可能主动参与局部心肌保护。研究者随后从凋亡成纤维细胞培养液中分离细胞外囊泡，并通过Annexin V、cleaved caspase-3等指标确认其凋亡囊泡特征。通过公共数据分析结合实验筛选，研究进一步发现 CD22在这类凋亡囊泡膜表面显著富集，并据此识别出CD22⁺-CFbs-ApoVs这一功能性亚群。CD22⁺囊泡可被心肌细胞高效摄取，并表现出明显的心肌细胞靶向特征。活细胞成像进一步显示，这些囊泡能够与心肌细胞膜发生融合；降低成纤维细胞CD22表达后，囊泡相关膜融合蛋白syntenin-1随之减少，其靶向作用也受到影响。研究还发现，心肌细胞中高表达的AP50能够与CD22相互作用。敲低AP50后，心肌细胞对CD22⁺-ApoVs的摄取效率下降，提示CD22/AP50可能参与这一囊泡亚群对心肌细胞的识别和摄取过程。该研究不仅观察到“成纤维细胞来源囊泡具有保护作用”，还进一步从异质性的ApoVs中识别出一个具有明确表面分子特征和靶向行为的功能亚群，为后续对凋亡囊泡进行分型、富集及功能利用提供了分子基础。 

明确CD22⁺-CFbs-ApoVs的靶向特征后，研究进一步追踪其内部发挥作用的分子。通过心肌梗死患者血浆细胞外囊泡miRNA数据分析以及实验验证，研究者发现miR-1246在CD22⁺-CFbs-ApoVs中明显富集。荧光示踪显示，囊泡携带的miR-1246能够进入缺氧/复氧损伤的心肌细胞，并提高细胞内miR-1246水平。进一步的gain- and loss-of-function实验表明，提高CD22⁺-ApoVs中的miR-1246水平，可以改善心肌细胞存活和线粒体呼吸，降低活性氧水平并减轻线粒体损伤；反之，抑制囊泡中的miR-1246后，其心肌保护作用明显减弱。这些结果表明，miR-1246是CD22⁺-CFbs-ApoVs传递保护信号的重要功能介质。 

研究进一步将作用机制聚焦于p53。在MI/R应激状态下，p53不仅表达升高，还可由细胞核向线粒体转位，进一步破坏线粒体稳态并促进心肌细胞凋亡。研究通过靶基因预测、荧光素酶报告、亚细胞分离、免疫荧光以及FRET等实验发现，CD22⁺-CFbs-ApoVs递送的miR-1246对p53具有两个层面的调控作用：一方面，miR-1246降低心肌细胞中的p53表达；另一方面，它能够限制应激状态下p53由细胞核向线粒体转位，减少p53与线粒体相关蛋白VDAC1的相互作用。因此，这一机制并非简单降低某一蛋白的总体水平，而是同时调节p53的表达和亚细胞定位，从而维持线粒体结构与功能，最终减少MI/R诱导的心肌细胞凋亡。在小鼠MI/R模型中，心肌内给予CD22⁺-CFbs-ApoVs后，心脏收缩功能得到改善，心肌细胞凋亡减少，同时伴随心肌miR-1246水平升高、p53线粒体转位受到抑制以及线粒体嵴结构得到较好保存。与之相比，CD22阴性的囊泡未表现出相同程度的保护作用。 

综上，该研究提示了MI/R过程中成纤维细胞—心肌细胞通讯方式：受到损伤并发生凋亡的心脏成纤维细胞，可通过释放CD22⁺凋亡囊泡，将miR-1246定向递送至受损心肌细胞；随后通过降低p53表达并限制其向线粒体转位，维持线粒体稳态并减少心肌细胞凋亡。CD22⁺-CFbs-ApoVs可作为一种天然来源的候选递送载体，为针对MI/R后线粒体损伤的无细胞干预提供实验依据。

西北工业大学生命科学与技术学院张婵副教授和研究生郝好为本文第一作者，空军军医大学基础医学院马恒和余璐教授为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、陕西省科技创新团队等项目支持。

原文：Zhang C, Hao H, Mu N, Wang Y, Yue Y, Yu L, Ma H. CD22+-apoptotic vesicles from cardiac fibroblasts provide endogenous cardioprotection against myocardial ischemia-reperfusion injury. Science China Life Sciences. Published online August 14, 2026. DOI: 10.1007/s11427-025-3251-7

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