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腹主动脉瘤(AAA)是以主动脉壁进行性扩张为主要特征的危重血管疾病，男性发病率显著高于女性；但女性患者一旦发病，发生主动脉破裂、夹层的风险更高，临床预后更差。调节性T细胞(Treg)是血管免疫微环境的关键组分，可分泌IL‑10、Tff1等分子发挥抗炎与组织修复作用。既往绝大多数AAA研究均以雄性动物开展，Treg在腹主动脉瘤中的性别异质性及其分子机制尚不明确。

2026年8月，华中科技大学同济医学院附属协和医院程翔教授团队在JACC: Basic to Translational Science杂志在线发表题为“An Estrogen–IL‑33 Circuit in Aortic Fibroblasts Underlies Sex Differences in Tregs in Abdominal Aortic Aneurysm” 的研究论文，揭示一条全新的雌激素‑ERα‑NF‑κB‑成纤维细胞‑IL‑33‑Treg调控轴，阐明腹主动脉瘤中Treg细胞性别二态性的分子基础，为建立性别分层的腹主动脉瘤干预策略提供理论依据。

腹主动脉瘤的病理进程由慢性炎症驱动，炎症介导血管平滑肌细胞凋亡、基质金属蛋白酶大量释放，最终造成主动脉壁基质降解、血管扩张破裂。Treg作为重要的免疫抑制细胞，在AAA病变中参与调控局部免疫稳态。流行病学观察提示男女AAA发病、预后存在巨大差异，但性别激素如何调控病变局部Treg的数量与功能仍有待解析。

本研究分别采用弹性蛋白酶(PPE)与磷酸钙(CaPO₄)两种经典小鼠腹主动脉瘤模型，结合流式细胞术、RNA测序、基因敲除、细胞过继转移、体内抗体中和、体外原代细胞培养等多层次实验开展机制研究。

核心研究结果

1. 腹主动脉瘤病变局部Treg存在显著性别二态性

流式结果显示，雄性AAA小鼠主动脉浸润更多Treg，并且高表达ST2、KLRG1、Ki‑67、IL‑10、Tff1；而雌性小鼠主动脉内Treg数量更少，细胞活化、增殖及效应分子表达水平显著降低。该差异仅存在于动脉瘤病变主动脉，脾脏及假手术对照组主动脉无此现象。 

转录组测序发现：雄性小鼠主动脉Treg具备典型组织驻留Treg转录特征，与脾脏Treg相比存在1366个差异基因；而雌性主动脉Treg转录谱与脾脏Treg高度接近，仅552个差异基因，提示雌性病变中Treg未充分实现组织驻留重编程。KEGG富集提示雄性主动脉Treg的FoxO、Hippo、MAPK通路显著上调，对应更强的免疫抑制、组织修复与炎症环境适应能力。 

2. 雌激素通过ERα介导主动脉Treg的性别差异

研究者通过卵巢切除(OVX)去除内源性雌激素，OVX雌性小鼠主动脉Treg数量上升，ST2⁺、KLRG1⁺ Treg比例升高，表型向雄性Treg转变；给予外源性雌二醇(E2)补充可逆转上述改变。反之，给雄性AAA小鼠补充雌激素，可降低主动脉Treg浸润，抑制ST2⁺ Treg亚群。ERα敲除雌性小鼠重现雄性Treg表型；ERα全敲除后，雌雄小鼠之间AAA‑Treg的性别差异完全消失，证实雌激素受体ERα是介导该性别差异的关键分子。 

3. 主动脉成纤维细胞来源IL‑33介导Treg性别异质性

进一步Treg过继转移实验证实：该性别差异属于细胞外源性调控，并非Treg细胞自身ERα信号直接决定；提示基质微环境分子介导雌激素对Treg的间接调控。

IL‑33是损伤后释放的警报素，结合Treg表面ST2受体，驱动组织Treg增殖活化。本研究证实AAA病灶中IL‑33主要来源于CD45⁻基质细胞，主动脉成纤维细胞是IL‑33最主要的来源；雄性小鼠成纤维细胞IL‑33表达显著高于雌性。给予ST2中和抗体阻断IL‑33信号后，雌雄小鼠之间Treg的性别差异不复存在；阻断IL‑33‑ST2通路仅加重雄性小鼠动脉瘤病变，对雌性AAA病变无明显影响。 

4. 雌激素抑制成纤维细胞NF‑κB通路下调IL‑33分泌

体外原代主动脉成纤维细胞实验显示：LPS/TNF‑α刺激激活NF‑κB通路，促进IL‑33转录与蛋白释放；雌二醇通过ERα抑制P65磷酸化以及P65核转位，抑制NF‑κB通路活化，进而减少成纤维细胞IL‑33的产生。当使用JSH23抑制NF‑κB通路后，雌激素无法进一步下调IL‑33，证明NF‑κB是雌激素调控成纤维细胞IL‑33的必需下游介质。 

5. Treg对于雌性小鼠腹主动脉瘤病变是非必需的

研究者采用抗CD25抗体、DEREG‑DT两种方案特异性耗竭体内Treg。Treg清除显著加剧雄性小鼠AAA扩张；但Treg耗竭并不加重雌性小鼠腹主动脉瘤严重程度，提示在雌性微环境条件下，Treg对于AAA病理进展没有关键保护作用，疾病保护依赖其他代偿通路。 

研究模式图

雄性环境下，局部炎症激活成纤维细胞NF‑κB信号，大量分泌IL‑33，招募并活化ST2⁺组织驻留Treg，分泌IL‑10、Tff1发挥疾病抑制作用；雌性环境中，雌激素经ERα抑制成纤维细胞NF‑κB活化，降低IL‑33释放，局部Treg数量减少、功能减弱，Treg不再承担主要的血管保护角色。 

研究启示与局限

人类腹主动脉瘤存在鲜明的性别特征：男性发病风险高，但女性破裂风险更高。绝经后女性雌激素水平下降，可能改变血管基质‑免疫细胞互作，参与动脉瘤进展。本研究揭示激素‑基质‑免疫的全新环路，提示腹主动脉瘤诊疗应当重视性别分层；循环IL‑33、ST2、Treg亚群有潜力成为性别相关的生物标志物，为性别特异性靶向干预提供新思路。

研究也存在一定局限：本实验主要基于小鼠模型，尚需在人类AAA组织中进一步验证；雌激素对主动脉的效应是多系统、多细胞协同，本研究聚焦成纤维细胞‑IL‑33‑Treg轴，其他免疫细胞、血管平滑肌细胞的性别调控网络有待后续深入挖掘。

总结

该研究阐明腹主动脉瘤中Treg细胞的性别二态现象，确立雌激素‑ERα/NF‑κB‑成纤维细胞IL‑33‑Treg全新调控环路。雌激素并非直接作用于 Treg，而是靶向主动脉成纤维细胞抑制IL‑33合成，塑造雌雄动脉瘤病灶截然不同的免疫微环境；Treg对雄性小鼠AAA发挥保护作用，但在雌性小鼠中功能冗余。该成果加深我们对血管炎症性别差异的理解，为腹主动脉瘤性别差异化防治策略奠定实验基础。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X26001981

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